Estudio pediátrico internacional de leucemia mieloide crónica (ICMLPed)

Estudio internacional de LMC en niños y adolescentes

1. Racional y objetivos 1.1 Racional: La leucemia mieloide crónica (LMC) es una enfermedad maligna del sistema hematopoyético caracterizada por la presencia de una translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22. La LMC es una enfermedad muy rara en niños y adolescentes, representando del 2% al 3% % de leucemias en este rango de edad, con una incidencia anual de 1 caso por millón de niños (1,2,3). Un informe reciente del Registro Nacional Francés de leucemia y linfoma infantil reveló una incidencia de 0,6 casos por millón de niños menores de 15 años entre 1990 y 1999 en Francia. Las características de la CML parecen diferir en este rango de edad en comparación con los adultos (5). En Europa, muy pocos niños y adolescentes con LMC se incluyen en ensayos nacionales ni se registran en registros regionales o nacionales. Se estableció un registro europeo de CML para mejorar el conocimiento sobre esta enfermedad, pero solo se registran pacientes de 18 años o más. En Europa, recientemente se estableció un registro nacional en el Reino Unido para recopilar datos prospectivos en pacientes menores de 15 años con LMC. Sin embargo, se dispone de información limitada sobre la epidemiología y las características de la CML en la infancia.

   Actualmente existen dos opciones principales de tratamiento en niños con leucemia mieloide crónica. La primera opción es el trasplante hematopoyético alogénico que es una terapia potencialmente curativa en niños con un donante adecuado. El trasplante con un donante no emparentado compatible dio como resultado una tasa de supervivencia general del 66 % a los 3 años en niños con LMC en la primera fase crónica (6). Se notificó una tasa de supervivencia global a los 5 años del 73 % en los trasplantados con un hermano donante compatible (7). La segunda opción es el tratamiento con mesilato de imatinib, una antitirosina quinasa administrada por vía oral. El mesilato de imatinib es bien tolerado y se pueden lograr remisiones citogenéticas y moleculares en un porcentaje significativo de niños con LMC (8, 9). Sin embargo, se desconoce la capacidad del mesilato de imatinib para curar la enfermedad.

   En adultos con CML, Sokal y Hasford informaron 2 sistemas de estadificación distintos capaces de distinguir grupos de pacientes con diferente supervivencia. Estos sistemas de puntuación se determinaron en cohortes de pacientes que incluían adultos y niños, pero los datos de los pacientes más jóvenes no se analizaron por separado. Además, se determinó la puntuación de Sokal en pacientes tratados con busulfán o hidroxiurea y la puntuación de Hasford en pacientes que recibían terapia con IFN. La identificación de factores de pronóstico y la determinación de un sistema de puntuación de pronóstico en niños y adolescentes con LMC son esenciales para optimizar la estrategia de tratamiento individual en este grupo de edad. Todos estos puntos justifican la necesidad de una red internacional para describir mejor esta enfermedad rara en niños y adolescentes y optimizar la estrategia de tratamiento individual.

   1.2 Objetivos.

   Los principales objetivos del estudio son los siguientes:

   • Describir las características de la LMC en una gran cohorte de pacientes menores de 18 años
   • Describir las políticas de tratamiento.
   • Identificar factores pronósticos en este grupo de edad
   • Determinar los sistemas de puntuación de pronóstico en esta población para optimizar las opciones de tratamiento individuales.
   • Determinar los efectos secundarios y los efectos a largo plazo de los tratamientos, principalmente el efecto inhibidor de la tirosina quinasa, sobre el crecimiento y desarrollo de una población pediátrica.

2. Población. Todos los pacientes menores de 18 años con LMC Filadelfia positivo y/o bcr-abl positivo recién diagnosticados son elegibles independientemente de la fase de la enfermedad, el tipo de tratamiento y la inscripción o no en un estudio clínico.

   Sin embargo, sus datos se recopilarán solo si se cumplen los requisitos relacionados con la ética y el acuerdo de políticas (consulte la sección 9)

3. Método El estudio es estrictamente observacional. Los datos retrospectivos y prospectivos se recopilarán de diagramas de flujo de pacientes y/o bases de datos existentes.

   Un comité directivo (SC) que incluye a A Biondi, E De Bont, MF Dresse, J de la Fuente, M Suttorp, J Guilhot y F Millot promoverá el estudio internacional de CML en niños y adolescentes. El SC incluirá representantes de cada país involucrado en el estudio. El SC acordará la política, apoyará su implementación, iniciará investigaciones y sensibilizará al público sobre el estudio mediante presentaciones y publicaciones. Se establecerá un comité científico (SciC). Las leyes relativas a la propiedad, el análisis y la publicación de los datos serán decididas por el comité científico y el comité directivo. Para cada objetivo del estudio, habrá un grupo de trabajo (WP), que estará abierto a todos los participantes interesados ​​en el estudio. Los datos serán proporcionados por médicos y biólogos involucrados en hematología pediátrica. La base de datos del estudio será instalado en el Centro de Investigación Clínica (CIC INSERM 802) del Hospital Universitario de Poitiers (Francia) que será el Centro Internacional de Datos Centrales (ICDC) del estudio encargado y centralizador de los datos. Sophie Zin Ka Yeu será la responsable del seguimiento, E Ducasse de la gestión de la base de datos y J Guilhot del análisis estadístico. El estudio es internacional. Se identificará un Centro Coordinador Nacional y un líder en cada país participante. El Centro Coordinador Nacional será el encargado de recopilar los datos de su país. Cada líder del Centro Coordinador Nacional estará a cargo de registrar a los pacientes y enviar los datos al ICDC (CIC INSERM 802, Poitiers, Francia). Para evitar la doble entrada, se registrará en el formulario de informe de caso la ubicación del centro médico donde se diagnosticó la LMC del paciente. Además, la notificación de nuevos casos puede ser cotejada por los coordinadores nacionales con su propio registro nacional cuando esté disponible (por ejemplo, con el Registre national des hémopathies malignes de l'enfant en Francia).

4. Origen y tipo de datos:

   Los datos incluirán:

   • Número de identificación
   • Datos demográficos
   • Fecha de nacimiento
   • Sexo
   • Datos médicos La etnicidad se recopilará debido a la variación en términos de características clínicas (altura, por ejemplo) y farmacocinética de la medicación de los diferentes grupos de niños potencialmente involucrados. No se recogerán resultados biológicos identificativos.

   El ICDC recopilará solo datos estrictamente anónimos por los centros coordinadores nacionales. Los pacientes serán identificados por un código que incluye de 2 a 3 letras para el país y 4 dígitos para el número de paciente (ej: FR/0001 para el primer Paciente registrado en Francia). No se utilizará la inicial de los pacientes. Como coordinador de país para Francia, F Millot también recopilará las iniciales de los pacientes franceses para evitar el doble registro. Estas siglas no serán informatizadas. El número de identificación internacional se proporcionará de inmediato.

5. Circulación de los datos Los datos están centralizados en el ICDC del estudio. El ICDC está ubicado en el Centro de Investigación de Investigación Clínica del Hospital Universitario de Poitiers (Francia).

   Datos retrospectivos: los datos se recopilarán en un procedimiento de un solo paso. Datos prospectivos: los datos se recopilarán utilizando procedimientos de dos pasos.

   1. Notificación de los casos:

      Los nuevos casos serán notificados por médicos y biólogos involucrados en hematología pediátrica a su Centro Coordinador Nacional; a intervalos regulares, estos casos serán remitidos por este centro de coordinación al ICDC.

   2. Recopilación completa de datos:

   Los datos se recogerán de la historia clínica de los pacientes. Los datos completos se enviarán a cada Centro Nacional de Coordinación y luego se centralizarán a intervalos regulares posteriormente en el ICDC. Se requerirá un seguimiento dos veces al año. Para cada caso de CML, se transferirá una suma de dinero aún por determinar del ICDC al Centro de Coordinación Nacional al momento de la notificación del caso y cuando se realice la transferencia completa de datos.

   Para evitar trabajo extra, los datos ya computarizados serán aceptados si cumplieron con los requisitos de ética, confidencialidad y reglas de asociación mencionados en el párrafo 7.

   Cuando se disponga de acuerdo entre las partes, los datos podrán provenir del formulario de reporte de casos de pacientes incluidos en estudios clínicos u otros Registros. Los datos serán enviados por correo ordinario, fax o archivo electrónico por los coordinadores nacionales al CRA del estudio en el ICDC. Los datos recibidos por correo serán transferidos por copia mediante discos (CD-Rom o disco externo) al data-manager y destruidos del ordenador con buzón de correo. Los datos se ingresarán en una base de datos de Microsoft ACCESS en el ICDC. La base de datos se implementará en una PC (I) (Windows) ubicada en una sala dedicada al propósito del trabajo. Se utilizará una segunda PC (II) en el mismo lugar para la duplicación, respaldo, control de calidad y análisis de los datos. Ninguna de estas 2 PC ofrecerá conexiones como Internet o Intranet. No está previsto el uso de un formulario de Informe de caso electrónico (e-CRF). Se organiza un edificio de acceso seguro y salas del ICDC; Se utilizan una contraseña y un inicio de sesión específicos para las computadoras. A intervalos regulares, se realizará un almacenamiento seguro de los datos y se ubicarán en la sala segura IDCD organizada para este propósito. El acceso a los datos estará restringido al coordinador del estudio, el CRA, el administrador de datos, el bioestadístico y las Autoridades de Salud, si es necesario.

6. Duración y organización del estudio La fecha prevista de inicio es el 1 de agosto de 2009. La duración prevista del estudio es de unos 5 años. La prolongación del estudio dependerá de la financiación ligada a la participación efectiva de los centros en el estudio.

7. Análisis de los datos Los datos se analizarán utilizando principalmente el software SAS (Instituto SAS, CARY, NC, EE. UU.). Los análisis finales se proporcionarán dentro de los 5 años desde el inicio del estudio. El análisis será principalmente descriptivo. La fecha de inclusión en el estudio se define como la fecha de recepción de la notificación de caso por parte del ICDC. A los efectos del análisis descriptivo, se analizarán todos los parámetros a intervalos regulares: número de casos registrados, características basales, seguimiento y variables de resultado. Los datos categóricos se presentarán con frecuencia, porcentaje e intervalo de confianza del 95 %. La variable cuantitativa se presentará con mediana y rango, media y desviación estándar cuando sea relevante. Datos de supervivencia y problemas con los eventos (tiempo de respuesta o efectos secundarios, pérdida y duración de la respuesta...); serán analizados por los métodos de Kaplan Meier y riesgos competitivos. Para la identificación de factores pronósticos, se realizarán análisis exploratorios según corresponda. El plan estadístico final será validado por el comité de dirección y el comité científico.

   Los informes serán proporcionados cada 6 meses y al final del estudio por el ARC, el administrador de datos, el bioestadístico y el Dr. F. Millot, coordinador del estudio. Estos informes serán enviados a los coordinadores nacionales ya los participantes. Los resultados podrían presentarse en talleres, reuniones y podrían publicarse con el acuerdo de los comités directivo y científico. Todos los informes y publicaciones permanecerán anónimos.

8. Número de pacientes:

   Se esperan aproximadamente de 100 a 150 pacientes por año. Dado que el número de casos de niños y adolescentes con LMC es bajo, no se realizó un cálculo estricto. El objetivo es recoger un máximo de casos para mejorar la potencia del estudio.

9. Consideraciones éticas Los niños, según su edad, y sus padres serán informados sobre el estudio y sus procedimientos, de acuerdo con la política europea sobre recogida y transferencia de datos con fines de investigación. Se tendrá que proporcionar el consentimiento informado (padres y, cuando sea posible, niños).

En este estudio se recopilarán y presentarán datos anónimos. Las reglas estarán de acuerdo con los Principios y Directrices de la Comunidad Europea sobre estudios clínicos y recopilación de datos y la Ley francesa "Informatique, fichiers et liberté" (6 de enero de 1978, actualizada). Es responsabilidad de cada coordinador nacional proporcionar seguros sobre la participación de los miembros de sus grupos de acuerdo con estas reglas y las reglas locales requeridas por su propio país.