Studio pediatrico internazionale sulla leucemia mieloide cronica (ICMLPed)

Studio internazionale sulla LMC nei bambini e negli adolescenti

1. Razionale e obiettivi 1.1 Razionale: La leucemia mieloide cronica (LMC) è una malattia maligna del sistema ematopoietico caratterizzata dalla presenza di una traslocazione reciproca tra il cromosoma 9 e 22. La LMC è una malattia molto rara nei bambini e negli adolescenti, rappresentando dal 2% al 3 % di leucemie in questa fascia di età, con un'incidenza annuale di 1 caso per milione di bambini (1,2,3). Un recente rapporto del Registro nazionale francese delle leucemie e dei linfomi infantili ha rivelato un'incidenza di 0,6 casi per milione di bambini sotto i 15 anni tra il 1990 e il 1999 in Francia. Le caratteristiche della LMC sembrano differire in questa fascia di età rispetto agli adulti (5). In Europa, pochissimi bambini e adolescenti con LMC sono inclusi negli studi nazionali né sono registrati nei registri regionali o nazionali. È stato istituito un registro europeo per la LMC per migliorare la conoscenza di questa malattia, ma solo i pazienti di età pari o superiore a 18 anni sono registrati. In Europa, nel Regno Unito è stato recentemente istituito un registro nazionale per raccogliere dati prospettici in pazienti di età inferiore a 15 anni con LMC. Tuttavia, sono disponibili informazioni limitate riguardanti l'epidemiologia e le caratteristiche della LMC nell'infanzia.

   Attualmente ci sono due principali opzioni terapeutiche nei bambini con LMC. La prima opzione è il trapianto ematopoietico allogenico che è una terapia potenzialmente curativa nei bambini con un donatore idoneo. Il trapianto con un donatore non imparentato compatibile ha determinato un tasso di sopravvivenza globale del 66% a 3 anni nei bambini con LMC in prima fase cronica (6). Un tasso di sopravvivenza globale a 5 anni del 73% è stato riportato nei pazienti trapiantati con un fratello donatore compatibile (7). La seconda opzione è il trattamento con imatinib mesilato, un'antitirosina chinasi somministrata per via orale. Imatinib mesilato è ben tollerato e le remissioni citogenetiche e molecolari possono essere ottenute in una percentuale significativa di bambini con LMC (8, 9). Tuttavia, la capacità di imatinib mesilato di curare la malattia rimane sconosciuta.

   Negli adulti con LMC, Sokal e Hasford hanno riportato 2 distinti sistemi di stadiazione in grado di distinguere gruppi di pazienti con diversa sopravvivenza. Questi sistemi di punteggio sono stati determinati in coorti di pazienti comprendenti adulti e bambini, ma i dati dei pazienti più giovani non sono stati analizzati separatamente. Inoltre, il punteggio Sokal è stato determinato nei pazienti trattati con busulfan o idrossiurea e il punteggio Hasford nei pazienti trattati con IFN. L'identificazione dei fattori prognostici e la determinazione di un sistema di punteggio prognostico nei bambini e negli adolescenti con LMC sono essenziali per ottimizzare la strategia di trattamento individuale in questa fascia di età. Tutti questi punti giustificano la necessità di una rete internazionale per descrivere meglio questa malattia rara nei bambini e negli adolescenti e per ottimizzare la strategia di trattamento individuale.

   1.2 Obiettivi.

   Gli obiettivi principali dello studio sono i seguenti:

   • Descrivere le caratteristiche della LMC in un'ampia coorte di pazienti di età inferiore ai 18 anni
   • Descrivere le politiche di trattamento.
   • Per identificare i fattori prognostici in questo gruppo di età
   • Determinare i sistemi di punteggio prognostico in questa popolazione al fine di ottimizzare le scelte terapeutiche individuali.
   • Per determinare gli effetti collaterali e gli effetti a lungo termine dei trattamenti, principalmente l'effetto dell'inibitore della tirosin-chinasi, sulla crescita e sullo sviluppo di una popolazione pediatrica

2. Popolazione. Tutti i pazienti di età inferiore a 18 anni con LMC Philadelphia positiva e/o bcr-abl positiva di nuova diagnosi sono eleggibili indipendentemente dalla fase della malattia, dal tipo di trattamento e dall'arruolamento o meno in uno studio clinico.

   Tuttavia i loro dati saranno raccolti solo se i requisiti relativi all'etica e all'accordo politico sono soddisfatti (vedi sezione 9)

3. Metodo Lo studio è strettamente osservazionale. I dati retrospettivi e prospettici saranno raccolti dai diagrammi di flusso dei pazienti e/o dai database esistenti.

   Un comitato direttivo (SC) composto da A Biondi, E De Bont, MF Dresse, J de la Fuente, M Suttorp, J Guilhot e F Millot promuoverà lo studio internazionale della LMC nei bambini e negli adolescenti. Il comitato di vigilanza includerà rappresentanti di ciascun paese coinvolto nello studio. Il comitato scientifico concorderà sulla politica, ne sosterrà l'attuazione, avvierà la ricerca e sensibilizzerà l'opinione pubblica sullo studio mediante presentazioni e pubblicazioni. Verrà istituito un comitato scientifico (SciC). Le leggi sulla proprietà dei dati, l'analisi e la pubblicazione saranno decise dal comitato scientifico e dal comitato direttivo. Per ogni obiettivo dello studio, ci sarà un gruppo di lavoro (WP), che sarà aperto a tutti i partecipanti interessati allo studio. I dati saranno forniti da medici e biologi coinvolti in ematologia pediatrica. Il database dello studio sarà istituito presso il Centro di Investigazione Clinica (CIC INSERM 802) dell'Ospedale Universitario di Poitiers (Francia) che sarà il Centro Dati Centrale Internazionale (ICDC) dello studio incaricato di centralizzare i dati. Sophie Zin Ka Yeu sarà la responsabile del monitoraggio, E Ducasse per la gestione del database e J Guilhot per l'analisi statistica. Lo studio è internazionale. In ogni paese partecipante saranno individuati un Centro di coordinamento nazionale e un leader. Il Centro di coordinamento nazionale sarà incaricato di raccogliere i dati per il suo paese. Ciascun responsabile del Centro di coordinamento nazionale sarà incaricato di registrare i pazienti e di inviare i dati all'ICDC (CIC INSERM 802, Poitiers, Francia). Per evitare doppi inserimenti, nel modulo di segnalazione del caso verrà registrata l'ubicazione del centro medico in cui è stata diagnosticata la LMC del paziente. Inoltre, la notifica di nuovi casi può essere verificata dai coordinatori nazionali con il proprio registro nazionale, se disponibile (ad esempio, con il Registre national des hémopathies malignes de l'enfant in Francia).

4. Origine e tipo di dati:

   I dati includeranno:

   • Numero identificativo
   • Dati demografici
   • Data di nascita
   • Sesso
   • Dati medici L'etnia sarà raccolta a causa della variazione in termini di caratteristiche cliniche (altezza per esempio) e farmacocinetica dei farmaci dei diversi gruppi di bambini potenzialmente coinvolti. I risultati biologici identificativi non saranno raccolti.

   L'ICDC raccoglierà solo dati rigorosamente anonimizzati dai centri di coordinamento nazionali. I pazienti saranno identificati da un codice composto da 2 a 3 lettere per il paese e 4 cifre per il numero del paziente (es: FR/0001 per il primo paziente registrato in Francia). Non verrà utilizzata alcuna iniziale di pazienti. In qualità di coordinatore nazionale per la Francia, F Millot raccoglierà anche le iniziali dei pazienti francesi per evitare la doppia registrazione. Queste iniziali non saranno informatizzate. Verrà immediatamente fornito il numero di identificazione internazionale.

5. Circolazione dei dati I dati sono centralizzati nell'ICDC dello studio. L'ICDC ha sede presso il Clinical Research Investigation Center dell'Ospedale Universitario di Poitiers (Francia).

   Dati retrospettivi: i dati saranno raccolti in una procedura in un'unica fase. Dati prospettici: i dati saranno raccolti utilizzando una procedura in due fasi.

   1. Notifica dei casi:

      I nuovi casi saranno segnalati dai medici e dai biologi addetti all'ematologia pediatrica al proprio Centro di coordinamento nazionale; a intervalli regolari questi casi saranno poi riferiti da questo centro di coordinamento all'ICDC.

   2. Raccolta dati completa:

   I dati saranno raccolti dalla cartella clinica dei pazienti. I dati completi saranno inviati a ciascun Centro di coordinamento nazionale e successivamente centralizzati a intervalli regolari nell'ICDC. Il follow-up sarà richiesto due volte l'anno. Per ogni caso di LMC, una somma di denaro ancora da stabilire sarà trasferita dall'ICDC al Centro di coordinamento nazionale al momento della notifica del caso e quando sarà effettuato il trasferimento completo dei dati.

   Per evitare lavoro extra, i dati già informatizzati saranno accettati se soddisfano i requisiti di deontologia, riservatezza e regole di collaborazione di cui al paragrafo 7.

   In presenza di accordo tra le parti, i dati possono provenire da case report form di pazienti inseriti in studi clinici o altri Registri. I dati saranno inviati tramite posta ordinaria, fax o file elettronico dai coordinatori nazionali all'ARC dello studio presso l'ICDC. I dati ricevuti per posta saranno trasferiti in copia tramite dischetti (CD-Rom o disco esterno) al data-manager e distrutti dal computer con casella di posta. I dati verranno inseriti in un database Microsoft ACCESS nell'ICDC. La banca dati sarà implementata in un PC (I) (Windows) situato in una stanza dedicata allo scopo del lavoro. Un secondo PC (II) nello stesso luogo sarà utilizzato per la duplicazione, il backup, il controllo qualità e l'analisi dei dati. Nessuno di questi 2 PC offrirà connessioni come Internet o Intranet. Non è previsto l'utilizzo di un modulo elettronico di segnalazione dei casi (e-CRF). Viene organizzato un edificio ad accesso sicuro e stanze dell'ICDC; vengono utilizzati password e login specifici per i computer. A intervalli regolari verrà eseguita una conservazione sicura dei dati e collocata nella stanza IDCD sicura organizzata a tale scopo. L'accesso ai dati sarà limitato al coordinatore dello studio, all'ARC, al responsabile dei dati, al biostatistico e alle Autorità sanitarie, se necessario.

6. Durata e organizzazione dello studioLa data di inizio prevista è il 1 agosto 2009. La durata prevista dello studio è di circa 5 anni. Il prolungamento dello studio dipenderà dal finanziamento legato all'effettiva partecipazione dei centri allo studio.

7. Analisi dei dati I dati saranno analizzati utilizzando principalmente software SAS (SAS Institute, CARY, NC, USA). Le analisi finali saranno fornite entro 5 anni dall'inizio dello studio. L'analisi sarà prevalentemente descrittiva. La data di inclusione nello studio è definita come la data di ricezione della notifica del caso da parte dell'ICDC. Ai fini dell'analisi descrittiva, tutti i parametri saranno analizzati a intervalli regolari: numero di casi registrati, caratteristiche di base, follow-up e variabili di esito. I dati categorici saranno presentati con frequenza, percentuale e intervallo di confidenza al 95%. La variabile quantitativa sarà presentata con mediana e intervallo, media e deviazione standard quando pertinente. Dati di sopravvivenza e problemi agli eventi (tempo di risposta o effetti collaterali, perdita e durata della risposta…); saranno analizzati dal Kaplan Meier e dai metodi dei rischi concorrenti. Per l'identificazione dei fattori prognostici, le analisi esplorative saranno eseguite a seconda dei casi. Il piano statistico finale sarà validato dal comitato direttivo e dal comitato scientifico.

   I rapporti saranno forniti ogni 6 mesi ed entro la fine dello studio dall'ARC, dal responsabile dei dati, dal biostatistico e dal dott. F. Millot, coordinatore dello studio. Tali relazioni saranno inviate ai coordinatori nazionali e ai partecipanti. I risultati potrebbero essere presentati in workshop, riunioni e potrebbero essere pubblicati con l'accordo dei comitati direttivi e scientifici. Tutti i rapporti e le pubblicazioni rimarranno anonimi.

8. Numero di pazienti :

   Sono previsti circa 100-150 pazienti all'anno. Poiché il numero di casi di bambini e adolescenti affetti da LMC è basso, non è stato effettuato alcun calcolo rigoroso. L'obiettivo è quello di raccogliere un massimo di casi per migliorare il potere dello studio.

9. Considerazioni etiche I bambini, in base alla loro età, ei loro genitori saranno informati sullo studio e sulle sue procedure, secondo la politica europea in materia di raccolta e trasferimento dei dati a scopo di ricerca. Dovrà essere fornito il consenso informato (genitori e, ove possibile, figli).

I dati resi anonimi saranno raccolti e presentati in questo studio. Le regole saranno conformi ai principi e alle linee guida della Comunità europea in materia di studi clinici e raccolta dati e alla legge francese "Informatique, fichiers et liberté" (6 gennaio 1978, aggiornata. È responsabilità di ciascun coordinatore nazionale fornire l'assicurazione riguardo alla partecipazione dei membri dei suoi gruppi secondo queste regole e le regole locali richieste dal proprio paese.