Internationale pädiatrische Studie zu chronischer myeloischer Leukämie (ICMLPed)

Internationale Studie zu CML bei Kindern und Jugendlichen

1. Begründung und Ziele 1.1 Begründung: Chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine bösartige Erkrankung des hämatopoetischen Systems, die durch das Vorhandensein einer reziproken Translokation zwischen Chromosom 9 und 22 gekennzeichnet ist. CML ist eine sehr seltene Erkrankung bei Kindern und Jugendlichen und macht 2 bis 3 % aus % der Leukämien in dieser Altersgruppe mit einer jährlichen Inzidenz von 1 Fall pro Million Kinder (1,2,3). Ein kürzlich veröffentlichter Bericht des französischen Nationalen Registers für Leukämie und Lymphom bei Kindern ergab eine Inzidenz von 0,6 Fällen pro Million Kinder unter 15 Jahren zwischen 1990 und 1999 in Frankreich. Die Merkmale der CML scheinen sich in dieser Altersgruppe im Vergleich zu Erwachsenen zu unterscheiden (5). In Europa werden nur sehr wenige Kinder und Jugendliche mit CML in nationale Studien aufgenommen oder in regionalen oder nationalen Registern erfasst. Ein europäisches CML-Register wurde eingerichtet, um das Wissen über diese Krankheit zu verbessern, aber nur Patienten ab 18 Jahren werden registriert. In Europa wurde kürzlich im Vereinigten Königreich ein nationales Register eingerichtet, um prospektiv Daten von Patienten unter 15 Jahren mit CML zu sammeln. Es liegen jedoch nur begrenzte Informationen zur Epidemiologie und den Merkmalen der CML im Kindesalter vor.

   Derzeit gibt es zwei Hauptbehandlungsoptionen für Kinder mit CML. Die erste Option ist die allogene hämatopoetische Transplantation, die eine potenziell kurative Therapie bei Kindern mit einem geeigneten Spender darstellt. Die Transplantation mit einem passenden, nicht verwandten Spender führte zu einer Gesamtüberlebensrate von 66 % nach 3 Jahren bei Kindern mit CML in der ersten chronischen Phase (6). Eine 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 73 % wurde bei denen berichtet, die mit einem passenden Geschwisterspender transplantiert wurden (7). Die zweite Option ist die Behandlung mit Imatinibmesylat, einer oral verabreichten Antityrosinkinase. Imatinibmesylat wird gut vertragen und bei einem signifikanten Prozentsatz der Kinder mit CML können zytogenetische und molekulare Remissionen erreicht werden (8, 9). Die Fähigkeit von Imatinibmesylat, die Krankheit zu heilen, ist jedoch noch nicht bekannt.

   Bei Erwachsenen mit CML berichteten Sokal und Hasford über zwei unterschiedliche Stadieneinteilungssysteme, mit denen Patientengruppen mit unterschiedlichem Überleben unterschieden werden können. Diese Scoring-Systeme wurden in Kohorten von Patienten mit Erwachsenen und Kindern bestimmt, aber die Daten der jüngeren Patienten wurden nicht separat analysiert. Darüber hinaus wurde der Sokal-Score bei mit Busulfan oder Hydroxyharnstoff behandelten Patienten und der Hasford-Score bei Patienten unter IFN-Therapie bestimmt. Die Identifizierung von Prognosefaktoren und die Festlegung eines prognostischen Scoring-Systems bei Kindern und Jugendlichen mit CML sind unerlässlich, um die individuelle Behandlungsstrategie in dieser Altersgruppe zu optimieren. All diese Punkte begründen die Notwendigkeit eines internationalen Netzwerks, um diese seltene Erkrankung bei Kindern und Jugendlichen besser zu beschreiben und die individuelle Behandlungsstrategie zu optimieren.

   1.2 Ziele.

   Die Hauptziele der Studie sind die folgenden:

   • Beschreibung der Merkmale von CML in einer großen Kohorte von Patienten unter 18 Jahren
   • Um die Behandlungsrichtlinien zu beschreiben.
   • Um prognostische Faktoren in dieser Altersgruppe zu identifizieren
   • Bestimmung von prognostischen Scoring-Systemen in dieser Population, um individuelle Behandlungsentscheidungen zu optimieren.
   • Bestimmung von Nebenwirkungen und Langzeitwirkungen von Behandlungen, hauptsächlich der Tyrosinkinase-Inhibitorwirkung, auf das Wachstum und die Entwicklung einer pädiatrischen Population

2. Bevölkerung. Alle Patienten unter 18 Jahren mit neu diagnostizierter Philadelphia-positiver und/oder bcr-abl-positiver CML sind teilnahmeberechtigt, unabhängig von der Krankheitsphase, der Art der Behandlung und der Aufnahme in eine klinische Studie oder nicht.

   Ihre Daten werden jedoch nur erhoben, wenn die Anforderungen in Bezug auf Ethik und Richtlinienvereinbarung erfüllt sind (siehe Abschnitt 9).

3. Methode Die Studie ist streng beobachtend. Retrospektive und prospektive Daten werden aus Patientenflussdiagrammen und/oder bestehenden Datenbanken gesammelt.

   Ein Lenkungsausschuss (SC) mit A. Biondi, E. De Bont, MF Dresse, J. de la Fuente, M. Suttorp, J. Guilhot und F. Millot wird die internationale Untersuchung von CML bei Kindern und Jugendlichen fördern. Dem SC gehören Vertreter aller an der Studie beteiligten Länder an. Das SC wird sich auf die Politik einigen, ihre Umsetzung unterstützen, Forschung initiieren und die Öffentlichkeit durch Präsentationen und Veröffentlichungen auf die Studie aufmerksam machen. Ein wissenschaftliches Komitee (SciC) wird eingerichtet. Durch Gesetze über Dateneigentum, Analyse und Veröffentlichung wird durch den wissenschaftlichen Ausschuss und den Lenkungsausschuss entschieden. Für jedes Ziel der Studie wird es eine Arbeitsgruppe (WP) geben, die allen interessierten Studienteilnehmern offen steht. Die Daten werden von Klinikern und Biologen bereitgestellt, die in der pädiatrischen Hämatologie tätig sind. Die Datenbasis der Studie wird sein eingerichtet im Clinical Investigation Center (CIC INSERM 802) des Universitätsklinikums von Poitiers (Frankreich), das als internationales zentrales Datenzentrum (ICDC) der Studie für die Daten verantwortlich und zentralisiert wird. Sophie Zin Ka Yeu wird für die Überwachung, E Ducasse für das Datenbankmanagement und J Guilhot für die statistische Analyse verantwortlich sein. Die Studie ist international. In jedem teilnehmenden Land werden ein nationales Koordinierungszentrum und ein Leiter bestimmt. Das Nationale Koordinierungszentrum wird die Datenerhebung für sein Land übernehmen. Jeder Leiter des Nationalen Koordinierungszentrums ist für die Registrierung der Patienten und die Übermittlung der Daten an das ICDC (CIC INSERM 802, Poitiers, Frankreich) verantwortlich. Um doppelte Eingaben zu vermeiden, wird der Standort des medizinischen Zentrums, in dem die CML des Patienten diagnostiziert wurde, in das Fallberichtsformular eingetragen. Darüber hinaus können die Meldungen neuer Fälle von den nationalen Koordinatoren gegebenenfalls mit ihrem eigenen nationalen Register (z. B. mit dem Registre national des hémopathies malignes de l'enfant in Frankreich) abgeglichen werden.

4. Herkunft und Art der Daten:

   Zu den Daten gehören:

   • Identifikationsnummer
   • Demografische Daten
   • Geburtsdatum
   • Sex
   • Medizinische Daten zur ethnischen Zugehörigkeit werden aufgrund von Unterschieden in Bezug auf die klinischen Merkmale (z. B. Größe) und die Pharmakokinetik der Medikation der verschiedenen potenziell beteiligten Kindergruppen erhoben. Identifizierende biologische Ergebnisse werden nicht erhoben.

   Das ICDC wird nur Daten erheben, die von den nationalen Koordinierungsstellen streng anonymisiert werden. Die Patienten werden durch einen Code identifiziert, der aus 2 bis 3 Buchstaben für das Land und 4 Ziffern für die Patientennummer besteht (z. B.: FR/0001 für den ersten registrierten Patienten in Frankreich). Es wird kein Anfangsbuchstabe der Patienten verwendet. Als Länderkoordinator für Frankreich wird F. Millot auch die Initialen französischer Patienten sammeln, um eine doppelte Registrierung zu vermeiden. Diese Initialen werden nicht computerisiert. Die internationale ID-Nummer wird umgehend mitgeteilt.

5. Verbreitung der Daten Die Daten werden im ICDC der Studie zentralisiert. Das ICDC befindet sich im Clinical Research Investigation Center des Universitätsklinikums Poitiers (Frankreich).

   Retrospektive Daten: Die Daten werden in einem einstufigen Verfahren erhoben. Prospektive Daten: Die Daten werden in einem zweistufigen Verfahren erhoben.

   1. Meldung der Fälle:

      Neue Fälle werden von Ärzten und Biologen, die in der pädiatrischen Hämatologie tätig sind, an ihr nationales Koordinierungszentrum gemeldet; in regelmäßigen Abständen werden diese Fälle dann von dieser Koordinierungsstelle an das ICDC weitergeleitet.

   2. Vollständige Datenerfassung:

   Die Daten werden aus der Krankenakte der Patienten erhoben. Die vollständigen Daten werden an jedes nationale Koordinierungszentrum gesendet und anschließend in regelmäßigen Abständen im ICDC zentralisiert. Zweimal im Jahr ist eine Nachsorge erforderlich. Für jeden CML-Fall wird ein noch festzulegender Geldbetrag vom ICDC an das Nationale Koordinierungszentrum überwiesen, sobald der Fall gemeldet und die Daten vollständig übermittelt wurden.

   Um zusätzliche Arbeit zu vermeiden, werden bereits computerisierte Daten akzeptiert, wenn sie die Anforderungen der Ethik-, Vertraulichkeits- und Partnerschaftsregeln gemäß Absatz 7 erfüllen.

   Wenn eine Vereinbarung zwischen den Parteien vorliegt, können die Daten aus Fallberichtsformularen von Patienten stammen, die in klinische Studien oder andere Register aufgenommen wurden. Die Daten werden von den nationalen Koordinatoren per Post, Fax oder elektronischer Datei an das ARC der Studie am ICDC gesendet. Per Post erhaltene Daten werden per Kopie mittels Datenträger (CD-Rom oder externer Datenträger) an den Datenmanager übertragen und vom Rechner mit Postfach vernichtet. Die Daten werden in eine Microsoft ACCESS-Datenbank im ICDC eingegeben. Die Datenbank wird auf einem PC (I) (Windows) implementiert, der sich in einem Raum befindet, der für den Zweck der Arbeit bestimmt ist. Ein zweiter PC (II) an gleicher Stelle dient der Vervielfältigung, Sicherung, Qualitätskontrolle und Analyse der Daten. Keiner dieser 2 PCs bietet Verbindungen wie Internet oder Intranet. Die Verwendung eines elektronischen Fallberichtsformulars (e-CRF) ist nicht vorgesehen. Ein sicheres Zugangsgebäude und Räume des ICDC werden organisiert; Es werden spezifische Passwörter und Logins für die Computer verwendet. In regelmäßigen Abständen wird eine sichere Speicherung der Daten durchgeführt und in dem dafür eingerichteten sicheren IDCD-Raum aufbewahrt. Der Zugriff auf die Daten wird auf den Koordinator der Studie, das ARC, den Datenmanager, den Biostatistiker und bei Bedarf auf die Gesundheitsbehörden beschränkt.

6. Studiendauer und -organisation Voraussichtlicher Studienbeginn ist der 1. August 2009. Die geplante Studiendauer beträgt ca. 5 Jahre. Die Studienverlängerung hängt von der Finanzierung ab, die mit der effektiven Teilnahme der Zentren an der Studie verbunden ist.

7. Analyse der Daten Die Daten werden hauptsächlich mit SAS-Software (SAS-Institut, CARY, NC, USA) analysiert. Abschließende Analysen werden innerhalb von 5 Jahren nach Beginn der Studie bereitgestellt. Die Analyse wird hauptsächlich deskriptiv sein. Als Aufnahmedatum in die Studie gilt das Datum des Eingangs der Fallmeldung beim ICDC. Zur deskriptiven Analyse werden alle Parameter in regelmäßigen Abständen analysiert: Anzahl der registrierten Fälle, Baseline-Merkmale, Follow-up und Outcome-Variablen. Kategoriale Daten werden mit Häufigkeit, Prozentsatz und 95 % Konfidenzintervall dargestellt. Quantitative Variablen werden gegebenenfalls mit Median und Bereich, Mittelwert und Standardabweichung dargestellt. Überlebensdaten und Probleme (Zeit bis zum Ansprechen oder Nebenwirkungen, Verlust und Dauer des Ansprechens…); werden mit der Methode von Kaplan Meier und konkurrierenden Risiken analysiert. Zur Identifizierung von Prognosefaktoren werden gegebenenfalls explorative Analysen durchgeführt. Der endgültige statistische Plan wird vom Lenkungsausschuss und dem wissenschaftlichen Ausschuss validiert.

   Berichte werden alle 6 Monate und am Ende der Studie vom ARC, dem Datenmanager, dem Biostatistiker und Dr. F. Millot, Koordinator der Studie, bereitgestellt. Diese Berichte werden den nationalen Koordinatoren und den Teilnehmern zugesandt. Die Ergebnisse könnten in Workshops und Sitzungen präsentiert und mit Zustimmung des Lenkungsausschusses und des wissenschaftlichen Ausschusses veröffentlicht werden. Alle Meldungen und Veröffentlichungen bleiben anonym.

8. Anzahl der Patienten:

   Es wird mit etwa 100 bis 150 Patienten pro Jahr gerechnet. Da die Zahl der Fälle von Kindern und Jugendlichen mit CML gering ist, wurde keine strenge Berechnung durchgeführt. Ziel ist es, ein Maximum an Fällen zu sammeln, um die Aussagekraft der Studie zu verbessern.

9. Ethische Erwägungen Die Kinder, ihrem Alter entsprechend, und ihre Eltern werden gemäß der europäischen Richtlinie zur Erhebung und Weitergabe von Daten zu Forschungszwecken über die Studie und ihre Verfahren informiert. Eine informierte Zustimmung (Eltern und, wenn möglich, Kinder) muss bereitgestellt werden.

In dieser Studie werden anonymisierte Daten erhoben und präsentiert. Die Regeln entsprechen den Grundsätzen und Richtlinien der Europäischen Gemeinschaft über klinische Studien und Datenerhebung und dem französischen Gesetz "Informatique, fichiers et liberté" (6. Januar 1978, aktualisiert). Es liegt in der Verantwortung jedes nationalen Koordinators, eine Versicherung bereitzustellen über die Teilnahme der Mitglieder seiner Gruppen gemäß diesen Regeln und den von seinem eigenen Land vorgeschriebenen lokalen Regeln.