International kronisk myeloid leukæmi pædiatrisk undersøgelse (ICMLPed)

International undersøgelse af CML hos børn og unge

1. Rationelle og mål 1.1 Rationelle: Kronisk myeloid leukæmi (CML) er en ondartet sygdom i det hæmatopoietiske system karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​en gensidig translokation mellem kromosom 9 og 22. CML er en meget sjælden sygdom hos børn og unge, der tegner sig for 2% til 3 % af leukæmier i denne aldersgruppe med en årlig forekomst på 1 tilfælde pr. million børn (1,2,3). En nylig rapport fra det franske nationale register for leukæmi og lymfom hos børn afslørede en forekomst på 0,6 tilfælde pr. million børn under 15 år mellem 1990 og 1999 i Frankrig. Karakteristika for CML synes at være forskellige i denne aldersgruppe sammenlignet med voksne (5). I Europa er meget få børn og unge med CML inkluderet i nationale forsøg, og de er heller ikke registreret i regionale eller nationale registre. Et europæisk CML-register blev etableret for at forbedre viden om denne sygdom, men kun patienter på 18 år og derover er registreret. I Europa blev der for nylig oprettet et nationalt register i Storbritannien for at indsamle prospektive data om patienter under 15 år med CML. Der er dog begrænset information tilgængelig om epidemiologien og karakteristikaene ved CML i barndommen.

   Der er i øjeblikket to hovedbehandlingsmuligheder hos børn med CML. Den første mulighed er allogen hæmatopoietisk transplantation, som er en potentielt helbredende terapi hos børn med en passende donor. Transplantation med en matchet ikke-beslægtet donor resulterede i en samlet overlevelsesrate på 66 % efter 3 år hos børn med CML i første kroniske fase (6). En 5-årig samlet overlevelsesrate på 73 % blev rapporteret hos dem, der blev transplanteret med en matchet søskendedonor (7). Den anden mulighed er behandling med imatinibmesylat, en oralt administreret antityrosinkinase. Imatinibmesylat tolereres godt, og cytogenetiske og molekylære remissioner kan opnås hos en betydelig procentdel af børn med CML (8, 9). Imidlertid er imatinibmesylats evne til at helbrede sygdommen ukendt.

   Hos voksne med CML rapporterede Sokal og Hasford 2 forskellige stadiesystemer, der kunne skelne patientgrupper med forskellig overlevelse. Disse scoringssystemer blev bestemt i kohorter af patienter inklusive voksne og børn, men dataene fra de yngre patienter blev ikke analyseret separat. Desuden blev Sokal-scoren bestemt hos patienter behandlet med busulfan eller hydroxyurinstof og Hasford-scoren hos patienter, der fik IFN-behandling. Identifikation af prognosefaktorer og bestemmelse af et prognostisk scoringssystem hos børn og unge med CML er afgørende for at optimere den individuelle behandlingsstrategi i denne aldersgruppe. Alle disse punkter begrunder behovet for et internationalt netværk til bedre at beskrive denne sjældne sygdom hos børn og unge og for at optimere den individuelle behandlingsstrategi.

   1.2 Mål.

   Hovedformålene med undersøgelsen er følgende:

   • At beskrive karakteristika ved CML i en stor gruppe patienter under 18 år
   • At beskrive behandlingspolitikkerne.
   • At identificere prognostiske faktorer i denne aldersgruppe
   • At bestemme prognostiske scoringssystemer i denne population for at optimere individuelle behandlingsvalg.
   • For at bestemme bivirkninger og langsigtede virkninger af behandlinger, hovedsagelig tyrosinkinasehæmmereffekten, på vækst og udvikling af en pædiatrisk population

2. Befolkning. Alle patienter under 18 år med nyligt diagnosticeret Philadelphia-positiv og/eller bcr-abl-positiv CML er berettigede uanset sygdomsfase, behandlingstype og tilmelding eller ej i et klinisk studie.

   Deres data vil dog kun blive indsamlet, hvis krav vedrørende etik og politikaftale er opfyldt (se afsnit 9)

3. Metode Undersøgelsen er strengt observationsorienteret. Retrospektive og prospektive data vil blive indsamlet fra patientflowdiagrammer og/eller eksisterende databaser.

   En styregruppe (SC), som omfatter A Biondi, E De Bont, MF Dresse, J de la Fuente, M Suttorp, J Guilhot og F Millot vil fremme den internationale undersøgelse af CML hos børn og unge. Overvågningsudvalget vil omfatte repræsentanter for hvert land, der er involveret i undersøgelsen. Overvågningsudvalget vil blive enige om politik, støtte dens gennemførelse, igangsætte forskning og øge offentlighedens bevidsthed om undersøgelsen ved hjælp af præsentationer og publikationer. En videnskabelig komité (SciC) vil blive nedsat. Ved love vedrørende dataejendom vil analyse og offentliggørelse blive besluttet af den videnskabelige komité og styregruppen. For hvert formål med undersøgelsen vil der være en arbejdsgruppe (WP), som vil være åben for alle interesserede deltagere i undersøgelsen. Data vil blive leveret af klinikere og biologer involveret i pædiatrisk hæmatologi. Databasen for undersøgelsen vil være oprettet i Clinical Investigation Center (CIC INSERM 802) på universitetshospitalet i Poitiers (Frankrig), som vil være det internationale centrale datacenter (ICDC) for undersøgelsen med ansvar for og centralisering af dataene. Sophie Zin Ka Yeu vil være ansvarlig for overvågningen, E Ducasse for databasestyring og J Guilhot for den statistiske analyse. Undersøgelsen er international. Et nationalt koordineringscenter og en leder vil blive identificeret i hvert deltagende land. Det Nationale Koordineringscenter vil være ansvarlig for at indsamle data for sit land. Hver leder af det nationale koordineringscenter vil være ansvarlig for at registrere patienterne og sende dataene til ICDC (CIC INSERM 802, Poitiers, Frankrig). For at undgå dobbeltindtastning vil placeringen af ​​det lægecenter, hvor patientens CML blev diagnosticeret, blive registreret i sagsrapporten. Desuden kan meddelelse om nye tilfælde krydstjekkes af nationale koordinatorer med deres eget nationale register, når det er tilgængeligt (f.eks. med Registre national des hémopathies malignes de l'enfant i Frankrig).

4. Oprindelse og type af data:

   Data vil omfatte:

   • Identifikationsnummer
   • Demografiske data
   • Fødselsdato
   • Køn
   • Medicinske data Etnicitet vil blive indsamlet på grund af variation i form af kliniske karakteristika (f.eks. højde) og farmakokinetik af medicinering af de forskellige grupper af børn, der potentielt er involveret. Identificerende biologiske resultater vil ikke blive indsamlet.

   ICDC vil kun indsamle data, som er strengt anonymiseret af de nationale koordineringscentre. Patienter vil blive identificeret med en kode med 2 til 3 bogstaver for landet og 4 cifre for patientnummeret (f.eks.: FR/0001 for den første registrerede patient i Frankrig). Ingen initial af patienter vil blive brugt. Som landekoordinator for Frankrig vil F Millot også indsamle initialer på franske patienter for at undgå dobbeltregistrering. Disse initialer vil ikke blive computeriseret. Det internationale ID-nummer vil straks blive oplyst.

5. Cirkulation af data Dataene er centraliseret i undersøgelsens ICDC. ICDC er placeret i Clinical Research Investigation Center på University Hospital of Poitiers (Frankrig).

   Retrospektive data: dataene vil blive indsamlet i en et-trins procedure. Prospektive data: Dataene vil blive indsamlet ved hjælp af en to-trins procedure.

   1. Anmeldelse af sagerne:

      Nye tilfælde vil blive anmeldt af læger og biologer involveret i pædiatrisk hæmatologi til deres nationale koordineringscenter; med jævne mellemrum vil disse sager derefter blive henvist af dette koordineringscenter til ICDC.

   2. Fuld dataindsamling:

   Dataene vil blive indsamlet fra det kliniske skema over patienterne. De fuldstændige data vil blive sendt til hvert nationalt koordineringscenter og derefter centraliseret med jævne mellemrum i ICDC. Der vil være behov for opfølgning to gange om året. For hvert tilfælde af CML vil en endnu ikke fastsat sum penge blive overført fra ICDC til det nationale koordineringscenter ved meddelelse om sagen, og når fuldstændig dataoverførsel vil blive udført.

   For at undgå ekstra arbejde accepteres data, der allerede er computeriseret, hvis de opfylder kravene til etik, fortrolighed og partnerskabsregler som nævnt i punkt 7.

   Når tilgængelig aftale mellem parterne, kan data komme fra case-rapportform af patienter inkluderet i kliniske undersøgelser eller andre registre. Data vil blive sendt med almindelig post, fax eller elektronisk fil af de nationale koordinatorer til ARC for undersøgelsen på ICDC. Data modtaget via post vil blive overført ved kopi ved hjælp af diske (cd-rom eller ekstern disk) til data-manageren og destrueret fra computeren med postkassen. Data vil blive indtastet i en Microsoft ACCESS-database i ICDC. Database vil blive implementeret i en PC (I) (Windows) placeret i et lokale dedikeret til arbejdets formål. En anden PC (II) på samme sted vil blive brugt til duplikering, backup, kvalitetskontrol og analyse af dataene. Ingen af ​​disse 2 pc'er vil tilbyde forbindelser såsom internet eller intranet. Anvendelsen af ​​en elektronisk sagsrapport (e-CRF) er ikke planlagt. En sikker adgangsbygning og lokaler i ICDC er organiseret; specifik adgangskode og login til computerne bruges. Med jævne mellemrum vil en sikker lagring af dataene blive udført og placeret i det sikre IDCD-rum, der er organiseret til dette formål. Adgang til dataene vil være begrænset til koordinatoren af ​​undersøgelsen, ARC, dataadministratoren, biostatistikeren og sundhedsmyndigheder, hvis det er nødvendigt.

6. Studievarighed og tilrettelæggelse Den forventede startdato er 1. august 2009. Den planlagte studietid er omkring 5 år. Studieforlængelse vil afhænge af finansieringen, der er knyttet til centrenes effektive deltagelse i undersøgelsen.

7. Analyse af data Data vil blive analyseret ved hjælp af primært SAS-software (SAS institute, CARY, NC, USA). Endelige analyser vil blive leveret inden for 5 år fra studiestart. Analysen vil primært være beskrivende. Dato for optagelse i undersøgelsen er defineret som datoen for modtagelse af meddelelsen om sagen fra ICDC. Med henblik på deskriptiv analyse vil alle parametre blive analyseret med jævne mellemrum: antal registrerede tilfælde, baseline karakteristika, opfølgning og udfaldsvariable. Kategoriske data vil blive præsenteret med frekvens, procent og 95 % konfidensinterval. Kvantitativ variabel vil blive præsenteret med median og interval, middelværdi og standardafvigelse, når det er relevant. Overlevelsesdata og problemer med hændelser (tid til respons eller bivirkninger, tab og varighed af respons...); vil blive analyseret af Kaplan Meier og konkurrerende risikometoder. Til identifikation af prognosefaktorer vil der blive udført eksplorative analyser efter behov. Den endelige statistiske plan vil blive valideret af styregruppen og den videnskabelige komité.

   Rapporter vil blive leveret hver 6. måned og ved afslutningen af ​​undersøgelsen af ​​ARC, dataadministratoren, biostatistikeren og Dr. F. Millot, koordinator for undersøgelsen. Disse rapporter vil blive sendt til de nationale koordinatorer og til deltagerne. Resultaterne kunne præsenteres på workshops, møder og kunne offentliggøres efter aftale med styre- og videnskabelige komitéer. Alle rapporter og publikationer forbliver anonyme.

8. Antal patienter:

   Der forventes omkring 100 til 150 patienter om året. Da antallet af tilfælde af børn og unge med CML var lavt, blev der ikke foretaget nogen streng beregning. Målet er at indsamle et maksimum af cases for at forbedre undersøgelsens kraft.

9. Etiske overvejelser Børnene, i henhold til deres alder, og deres forældre vil blive informeret om undersøgelsen og dens procedurer i henhold til den europæiske politik vedrørende indsamling og overførsel af data til forskningsformål. Informeret samtykke (forældre og, når det er muligt, børn) skal gives.

Anonymiserede data vil blive indsamlet og præsenteret i denne undersøgelse. Reglerne vil være i overensstemmelse med Det Europæiske Fællesskabs principper og retningslinjer vedrørende kliniske undersøgelser og dataindsamling og den franske lov "Informatique, fichiers et liberté" (6. januar 1978, opdateret. Det er hver national koordinators ansvar at sørge for forsikring). om deltagelse af medlemmer af hans grupper i henhold til disse regler og de lokale regler, der kræves af hans eget land.