Un estudio multinacional y multicéntrico para evaluar la eficacia y seguridad de BPS-314d-MR en sujetos con hipertensión arterial pulmonar que actualmente reciben tratamiento con un antagonista del receptor de endotelina y/o un inhibidor de la fosfodiesterasa-5

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer, de 18 a 80 años (inclusive).
2. Diagnóstico establecido de hipertensión arterial pulmonar que es PAH idiopática o familiar, PAH asociada con enfermedad vascular del colágeno, PAH inducida por anorexígenos/toxinas, o PAH asociada con cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos reparados (reparados ≥5 años).
3. PAH clínicamente estable según lo determinado por el investigador.
4. Capaz de caminar sin ayuda (se permite el uso de oxígeno).
5. Una distancia a pie de 6 minutos (6MWD) de 150 a 450 metros (inclusive) en la proyección.
6. Un 6MWD en la visita inicial que está dentro del 15 % del 6MWD de detección.
7. Un promedio de 6MWD (Visitas de detección y línea de base) de 150 a 450 metros (inclusive).
8. Cateterismo cardíaco (CCD) del corazón derecho previo (dentro de los cinco años anteriores a la visita inicial) con hallazgos consistentes con PAH, específicamente presión arterial pulmonar (PAPm) media ≥25 mmHg (en reposo), presión de enclavamiento capilar pulmonar (PCWP) (o presión diastólica final ventricular) ≤15 mmHg, y resistencia vascular pulmonar (PVR) >3 mmHg/L/min.
9. Radiografía de tórax anterior (dentro de los cinco años anteriores a la visita inicial) compatible con el diagnóstico de PAH.
10. Ha estado en un régimen de base actual de un inhibidor de ERA y/o PDE-5 durante un mínimo de 90 días con al menos 30 días con una dosis estable de inhibidor de ERA y/o PDE-5 antes de la visita inicial.
11. Las mujeres en edad fértil (definidas como menos de 1 año posmenopáusicas y no estériles quirúrgicamente) deben practicar la abstinencia o usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos (definidos como un método anticonceptivo que resulta en una tasa de falla baja, es decir, , menos del 1 % por año, como los anticonceptivos hormonales aprobados, los métodos de barrera [como un condón o un diafragma] utilizados con un espermicida o un dispositivo intrauterino). El sujeto debe tener una prueba de embarazo negativa en las visitas de selección y de referencia.
12. Dispuesto y capaz de cumplir con los requisitos y restricciones del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Tiene hipertensión venosa pulmonar, enfermedad venooclusiva pulmonar, hemangiomatosis capilar pulmonar o hipertensión pulmonar tromboembólica crónica.

2. Como el diagnóstico de PAH puede ser un desafío en sujetos con múltiples condiciones comórbidas, si el sujeto tiene la presencia de dos o más de las siguientes condiciones comórbidas:

   • Diabetes
   • Edad > 70 años
   • Índice de masa corporal [IMC] > 35
   • Antecedentes de embolia pulmonar
   • fibrilación auricular crónica
   • FEV1 < 70 % del valor previsto
   • Hipertensión sistémica que requiere tratamiento. Y
   • el Patrocinador no está de acuerdo, por escrito, con la idoneidad del sujeto para ingresar al estudio.
3. Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, a menos que el sujeto tenga enfermedad vascular del colágeno y se le hayan realizado pruebas de función pulmonar dentro de los 6 meses posteriores a la visita inicial que demuestren una capacidad pulmonar total ≥70 % de lo previsto.
4. Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva, a menos que el sujeto se haya realizado una prueba de función pulmonar dentro de los 6 meses posteriores a la visita inicial que demuestre un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) de ≥ 50 % del valor teórico.
5. Está embarazada o lactando.
6. Ha recibido terapia con prostanoides en cualquier momento.
7. Dosis modificada, iniciado o descontinuado cualquier medicamento para la PAH dentro de los 30 días anteriores a la visita inicial, incluidos, entre otros, un ERA, un inhibidor de la PDE-5, vasodilatadores orales, diuréticos, digoxina, oxígeno o bloqueadores de los canales de calcio (con la excepción de los anticoagulantes). ).
8. Tiene una afección hemorrágica en curso (p. ej., hemorragia del tracto digestivo superior, hemoptisis, etc.), o tiene una afección preexistente que, a juicio del investigador, puede aumentar el riesgo de desarrollar hemorragia durante el estudio (p. ej., hemofilia). La hemorragia transitoria (p. ej., epistaxis, sangrado menstrual normal, sangrado gingival, sangrado hemorroidal, etc.) no impedirá la inscripción
9. Ha recibido cualquier medicamento, dispositivo o terapia en investigación dentro de los 30 días anteriores a la visita inicial o está programado para recibir otro medicamento, dispositivo o terapia en investigación durante el curso del estudio.
10. Tiene alguna enfermedad preexistente conocida que cause hipertensión pulmonar distinta de las enumeradas en los Criterios de inclusión.
11. Tiene alguna enfermedad musculoesquelética o cualquier otra enfermedad que limitaría significativamente la deambulación.
12. Tiene alguna forma de derivación congénita sistémico-pulmonar no reparada o reparada recientemente (< 5 años) que no sea foramen oval permeable.
13. Antecedentes documentados o evidencia actual de cardiopatía isquémica.
14. Antecedentes de enfermedad del miocardio del lado izquierdo evidenciada por una PCWP media (o una presión diastólica final del ventrículo izquierdo) > 15 mmHg o una fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40 % evaluada mediante angiografía, angiografía o ecocardiografía con múltiples canales, o una fracción de acortamiento del ventrículo izquierdo < 22 % evaluado por ecocardiografía. Tenga en cuenta que no se excluirán los sujetos en los que la función anormal del ventrículo izquierdo se atribuye por completo a un llenado ventricular izquierdo deteriorado debido a los efectos de la sobrecarga del ventrículo derecho (es decir, hipertrofia y/o dilatación del ventrículo derecho).
15. Tiene aclaramiento de creatinina <30 (usando la fórmula de Crockroft-Gault) o requiere hemodiálisis.
16. Tiene cirrosis hepática Childs-Pugh clase C.
17. Ha tenido una septostomía auricular previa.
18. Cualquier otra enfermedad clínicamente significativa que, en opinión del investigador, pueda poner al sujeto en riesgo de daño durante el estudio o pueda afectar negativamente la interpretación de los datos del estudio.