Um estudo multinacional e multicêntrico para avaliar a eficácia e a segurança do BPS-314d-MR em indivíduos com hipertensão arterial pulmonar atualmente recebendo tratamento com um antagonista do receptor de endotelina e/ou um inibidor da fosfodiesterase-5

Critério de inclusão:

1. Masculino ou feminino, idade de 18 a 80 anos (inclusive).
2. Diagnóstico estabelecido de hipertensão arterial pulmonar que é HAP idiopática ou familiar, HAP associada à doença vascular do colágeno, HAP induzida por anorexígenos/toxinas ou HAP associada a shunts sistêmico-pulmonares congênitos reparados (reparados ≥ 5 anos).
3. PAH clinicamente estável conforme determinado pelo investigador.
4. Capaz de andar sem ajuda (uso de oxigênio permitido).
5. Uma distância de caminhada de 6 minutos (6MWD) de 150 a 450 metros (inclusive) na triagem.
6. Um 6MWD na visita de linha de base que está dentro de 15% do 6MWD de triagem.
7. Uma média de 6MWD (triagem e visitas de linha de base) de 150 a 450 metros (inclusive).
8. Cateterismo cardíaco direito (RHC) anterior (dentro de cinco anos antes da visita inicial) com achados consistentes com HAP, especificamente pressão arterial pulmonar média (PAPm) ≥25 mmHg (em repouso), pressão capilar pulmonar (PCWP) (ou esquerda pressão diastólica final ventricular) ≤15 mmHg e Resistência Vascular Pulmonar (RVP) >3 mmHg/L/min.
9. Radiografia de tórax anterior (dentro de cinco anos antes da visita inicial) consistente com o diagnóstico de HAP.
10. Esteve em um regime de base atual de um inibidor de ERA e/ou PDE-5 por um mínimo de 90 dias com pelo menos 30 dias em uma dose estável de inibidor de ERA e/ou PDE-5 antes da visita inicial.
11. As mulheres com potencial para engravidar (definidas como menos de 1 ano de pós-menopausa e não cirurgicamente estéreis) devem estar em abstinência ou usar dois métodos contraceptivos altamente eficazes (definidos como um método de controle de natalidade que resulta em uma baixa taxa de falha, ou seja, , menos de 1% ao ano, como contraceptivos hormonais aprovados, métodos de barreira [como preservativo ou diafragma] usados ​​com espermicida ou dispositivo intrauterino). O sujeito deve ter um teste de gravidez negativo nas visitas de triagem e linha de base.
12. Disposto e capaz de cumprir os requisitos e restrições do estudo.

Critério de exclusão:

1. Tem hipertensão venosa pulmonar, doença veno-oclusiva pulmonar, hemangiomatose capilar pulmonar ou hipertensão pulmonar tromboembólica crônica.

2. Como o diagnóstico de HAP pode ser desafiador em indivíduos com múltiplas comorbidades, se o sujeito tiver a presença de duas ou mais das seguintes comorbidades:

   • Diabetes
   • Idade > 70 anos
   • Índice de Massa Corporal [IMC] > 35
   • História pregressa de embolia pulmonar
   • Fibrilação atrial crônica
   • VEF1 de < 70% do previsto
   • Hipertensão sistêmica que requer tratamento. E
   • o Patrocinador não concorda, por escrito, com a adequação do sujeito para entrar no estudo.
3. Tem um histórico de doença pulmonar intersticial, a menos que o indivíduo tenha doença vascular do colágeno e tenha realizado testes de função pulmonar dentro de 6 meses da visita inicial, demonstrando uma capacidade pulmonar total ≥70% do previsto.
4. Tem um histórico de doença pulmonar obstrutiva, a menos que o sujeito tenha realizado testes de função pulmonar dentro de 6 meses da visita inicial demonstrando um volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) ≥ 50% do previsto.
5. Está grávida ou amamentando.
6. Recebeu terapia prostanóide a qualquer momento.
7. Dose modificada, iniciado ou descontinuado qualquer medicamento para HAP dentro de 30 dias antes da visita inicial, incluindo, mas não limitado a, um ERA, inibidor de PDE-5, vasodilatadores orais, diuréticos, digoxina, bloqueador dos canais de oxigênio ou cálcio (com exceção de anticoagulantes ).
8. Tem uma condição hemorrágica em curso (por exemplo, hemorragia do trato digestivo superior, hemoptise, etc.) ou tem uma condição pré-existente que, na opinião do Investigador, pode aumentar o risco de desenvolver hemorragia durante o estudo (por exemplo, hemofilia). Hemorragia transitória (por exemplo, epistaxe, sangramento menstrual normal, sangramento gengival, sangramento hemorroidário, etc.) não impedirá a inscrição
9. Recebeu qualquer medicamento, dispositivo ou terapia experimental dentro de 30 dias antes da visita inicial ou está programado para receber outro medicamento, dispositivo ou terapia experimental durante o estudo.
10. Tem qualquer doença preexistente conhecida por causar hipertensão pulmonar além das listadas nos Critérios de Inclusão.
11. Tem alguma doença músculo-esquelética ou qualquer outra doença que limite significativamente a deambulação.
12. Tem qualquer forma de shunt sistêmico-pulmonar congênito não reparado ou reparado recentemente (< 5 anos), exceto forame oval patente.
13. Histórico documentado ou evidência atual de cardiopatia isquêmica.
14. História de doença miocárdica do lado esquerdo, conforme evidenciado por PCWP médio (ou pressão diastólica final do ventrículo esquerdo) > 15 mmHg ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 40%, conforme avaliado por angiografia múltipla, angiografia ou ecocardiografia, ou fração de encurtamento do ventrículo esquerdo <22 % avaliada por ecocardiografia. Observe que os indivíduos nos quais a função ventricular esquerda anormal é atribuída inteiramente ao enchimento ventricular esquerdo prejudicado devido aos efeitos da sobrecarga ventricular direita (ou seja, hipertrofia e/ou dilatação ventricular direita) não serão excluídos.
15. Tem depuração de creatinina <30 (usando a fórmula de Crockroft-Gault) ou requer hemodiálise.
16. Tem cirrose hepática Childs-Pugh classe C.
17. Teve septostomia atrial anterior.
18. Qualquer outra doença clinicamente significativa que, na opinião do Investigador, possa colocar o sujeito em risco de danos durante o estudo ou possa afetar adversamente a interpretação dos dados do estudo.