Estudio de lanreotida para tratar la poliquistosis renal (DIPAK1)
El estudio DIPAK 1: un ensayo clínico aleatorizado y controlado que evalúa la eficacia de lanreotida para detener la progresión de la enfermedad en la PQRAD
La poliquistosis renal autosómica dominante (ADPKD, por sus siglas en inglés) se caracteriza por la formación progresiva de quistes en ambos riñones, que en la mayoría de los pacientes conduce a la enfermedad renal en etapa terminal. Es la enfermedad renal hereditaria más común con una prevalencia de aproximadamente 1 en 1.000 personas. La mayoría de los pacientes también tienen formación progresiva de quistes en el hígado, lo que provoca dolor, molestias gastrointestinales y, en ocasiones, la necesidad de un trasplante de hígado. En la actualidad no existe una intervención terapéutica comprobada para disminuir la tasa de progresión de la enfermedad en la ADPKD humana. El desarrollo de tratamientos renoprotectores que sean bien tolerados es, por tanto, de gran importancia.
En este sentido, los análogos de la somatostatina son prometedores especialmente para la poliquistosis hepática, pero también para el fenotipo renal. Sin embargo, los estudios que se han realizado hasta el momento con estos agentes no tuvieron el poder estadístico suficiente y su duración fue demasiado corta para llegar a una conclusión definitiva sobre la posible eficacia renoprotectora y hepatoprotectora de los análogos de la somatostatina. Por lo tanto, el presente estudio está diseñado como un ensayo clínico aleatorizado con suficiente duración de seguimiento para investigar si el análogo de la somatostatina Lanreotide ralentiza la progresión de la poliquistosis renal y hepática en pacientes con ADPKD.
Para ello, 300 pacientes con PQRAD, de 18-60 años, con FGe 30-60 ml/min/1,73 m2) se asignarán al azar 1:1 a atención estándar o inyecciones subcutáneas mensuales de lanreotida además de la atención estándar. Estos 300 sujetos pasarán por 15 visitas de estudio en 3 años y 1 visita de seguimiento. Durante estas visitas, se completarán cuestionarios, se realizarán exámenes físicos, se extraerá sangre y se recolectará orina. Después de la finalización del estudio, la tasa de disminución de la función renal en los sujetos tratados con lanreotida se comparará con la de los sujetos que recibieron atención estándar.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Objetivos:
En primer lugar, para determinar si la lanreotida atenúa la progresión del fenotipo renal en pacientes con ADPKD según lo medido por el cambio en la tasa de disminución de la función renal y el cambio en el crecimiento del volumen renal.
En segundo lugar, determinar si la lanreotida modifica la progresión del fenotipo hepático en el subgrupo de pacientes con ADPKD con poliquistosis hepática de moderada a grave, según lo medido por el cambio en el volumen hepático.
Métodos:
Ensayo clínico controlado, aleatorizado, multicéntrico y dirigido por un investigador.
Población de estudio:
300 sujetos, diagnosticados con ADPKD, según los criterios revisados de Ravine, con enfermedad avanzada y alta probabilidad de progresión rápida de la enfermedad (eGFR entre 30 y 60 ml/min/1,73 m2 y edad entre 18 y 60 años).
Intervención:
Los pacientes serán aleatorizados (1:1) en dos grupos. Un grupo recibirá una dosis de Lanreotide 120 mg sc cada 28 días durante 30 meses. La dosis de Lanreotide dependerá de la eGFR (BSA no ajustada). Los sujetos que alcancen una eGFR <30 ml/min durante el estudio recibirán Lanreotide 90 mg sc cada 28 días. También se reducirá la titulación en caso de efectos secundarios relacionados con la dosis. El otro grupo de pacientes recibirá atención estándar.
Punto final principal del estudio:
Cambio en la función renal en pacientes con Lanreotida versus pacientes no tratados, evaluado como pendiente a través de mediciones seriadas de eGFR a lo largo del tiempo durante la fase de tratamiento del ensayo, con el valor obtenido en el mes 3 como primer valor de eGFR para el análisis de pendiente.
Principales variables de resultado secundarias:
- para determinar si la lanreotida modifica la progresión de la PQRAD según lo medido por el cambio en el volumen renal en la población general del estudio,
- para determinar si la lanreotida modifica la progresión de la PQRAD según lo medido por el cambio en el volumen hepático en el subgrupo de pacientes con PQRAD con poliquistosis hepática de moderada a grave
- para determinar si Lanreotide cambia la calidad de vida
- para determinar si lanreotida es bien tolerada
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Groningen, Países Bajos
- University Medical Center Groningen
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Leiden, Países Bajos
- Leiden University Medical Center
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Nijmegen, Países Bajos
- Radboud University Medical Center
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Rotterdam, Países Bajos
- Erasmus Medisch Centrum
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico de ADPKD, basado en los criterios modificados de Ravine
- Edad entre 18 y 60 años.
- FGe (MDRD) entre 30 y 60 ml/min/1,73 m2.
- Dar consentimiento informado.
Criterio de exclusión:
- Pacientes que, a juicio del investigador del estudio, puedan presentar un riesgo de seguridad.
- Pacientes que es poco probable que cumplan adecuadamente con los procedimientos del ensayo [debido, por ejemplo, a condiciones médicas que probablemente requieran una interrupción o interrupción prolongada, antecedentes de abuso de sustancias o incumplimiento).
- a. Pacientes que toman medicamentos o tienen enfermedades concomitantes que probablemente confundan las evaluaciones de los criterios de valoración (p. medicamentos nefrotóxicos como AINE crónico, ciclosporina, uso de inmunosupresores de litio) b. Pacientes que tienen enfermedades concomitantes que probablemente confundan las evaluaciones de los criterios de valoración (p. diabetes mellitus para la que se requiere medicación y pacientes con proteinuria > 1 g/24h).
- Pacientes que se sometieron a intervenciones quirúrgicas o de drenaje por enfermedad renal quística el año anterior al ingreso al estudio o que son candidatos probables para estos procedimientos dentro de los 2 años posteriores al inicio del estudio.
- Pacientes que toman otras terapias experimentales (es decir, no aprobadas por FDA/EMA o indicación de ADPKD).
- Pacientes que hayan usado Lanreotida (u otro análogo de somatostatina) en los 3 meses anteriores al inicio del estudio.
- Pacientes con intolerancia conocida a lanreotida (u otro análogo de la somatostatina).
- Falta de voluntad para cumplir con las precauciones reproductivas. Las mujeres que pueden quedar embarazadas deben estar dispuestas a cumplir con el control de la natalidad aprobado desde dos semanas antes y durante 60 días después de tomar el producto en investigación.
- Mujeres, que están embarazadas o amamantando.
- Pacientes que sufren de arritmias cardíacas, que se cree que son peligrosas en combinación con la administración de lanreotida.
- Pacientes que alguna vez sufrieron cálculos biliares sintomáticos y no se sometieron a colecistectomía.
- Pacientes que tienen antecedentes médicos de pancreatitis.
- Pacientes que tienen antecedentes médicos de quistes hepáticos infectados.
Además:
- Los pacientes que se sometieron a cirugía o drenaje de quistes hepáticos el año anterior pueden participar en el estudio, pero no se evaluarán los cambios en el volumen hepático.
- Los pacientes que tengan contraindicaciones o interferencias con las evaluaciones de resonancia magnética, según lo dicte la normativa local, no podrán someterse a imágenes de resonancia magnética. Sin embargo, estos pacientes pueden participar en el estudio, pero no se evaluarán los cambios en el volumen renal y/o hepático.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Sin intervención: atención estándar
Los sujetos en este brazo recibirán atención estándar
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Experimental: Lanreotida
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Lanreotida se administrará una vez cada 4 semanas como inyección subcutánea
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en la función renal
Periodo de tiempo: mediciones seriadas de eGFR desde el mes 3 hasta el final de la visita de tratamiento (mes 30)
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Cambio en la función renal en pacientes con Lanreotide versus no tratados, evaluado como pendiente a través de todas las mediciones de eGFR tomadas en las visitas de estudio durante la fase de tratamiento del ensayo (n=10), con el valor obtenido en el mes 3 como primer valor de eGFR para el análisis de pendiente .
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mediciones seriadas de eGFR desde el mes 3 hasta el final de la visita de tratamiento (mes 30)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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cambio en el volumen renal
Periodo de tiempo: al inicio y 3 meses después del final del tratamiento (seguimiento; mes 33)
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para determinar si lanreotida modifica la progresión de la PQRAD según lo medido por el cambio en el volumen renal en la población general del estudio.
El volumen renal se mide al inicio, después de 30 meses de tratamiento y 3 meses después (visita de seguimiento).
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al inicio y 3 meses después del final del tratamiento (seguimiento; mes 33)
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cambio en el volumen del hígado
Periodo de tiempo: Línea de base y final del tratamiento (mes 30)
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para determinar si lanreotida modifica la progresión de la PQRAD según lo medido por el cambio en el volumen hepático en el subgrupo de pacientes con PQRAD con poliquistosis hepática de moderada a grave, definida como un volumen hepático >2000 ml.
El volumen hepático se mide al inicio, al mes 30 y 3 meses después (visita de seguimiento))
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Línea de base y final del tratamiento (mes 30)
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cambio en la calidad de vida
Periodo de tiempo: basal-final del tratamiento (mes 30)
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determinar si Lanreotide modifica la calidad de vida (utilizando cuestionarios específicos).
Estos cuestionarios se completarán al inicio, después de 3 meses de tratamiento, después de 1 año, después de 2 años, al final del tratamiento (30 meses) y en el seguimiento (3 meses después del final del tratamiento)
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basal-final del tratamiento (mes 30)
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tolerancia
Periodo de tiempo: basal-final del tratamiento (mes 30)
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para determinar si la lanreotida es segura y bien tolerada.
Esto se evalúa investigando eventos adversos (graves), signos vitales, realizando un examen físico y pruebas de laboratorio clínico.
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basal-final del tratamiento (mes 30)
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cambio en la función renal
Periodo de tiempo: al inicio y 3 meses después del final del tratamiento (seguimiento; mes 33)
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cambio en la función renal en lanreotida versus pacientes no tratados, evaluado como cambio en eGFR desde el inicio versus eGFR obtenido 3 meses después de la interrupción del tratamiento.
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al inicio y 3 meses después del final del tratamiento (seguimiento; mes 33)
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Incidencia de empeoramiento de la función renal
Periodo de tiempo: desde la línea base
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incidencia de empeoramiento de la función renal definida como una disminución del 30 % en la TFGe y/o necesidad de terapia de reemplazo renal calculada a partir de la TFGe previa al tratamiento
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desde la línea base
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Ron Gansevoort, MD, PhD, University Medical Centre
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Meijer E, Drenth JP, d'Agnolo H, Casteleijn NF, de Fijter JW, Gevers TJ, Kappert P, Peters DJ, Salih M, Soonawala D, Spithoven EM, Torres VE, Visser FW, Wetzels JF, Zietse R, Gansevoort RT; DIPAK Consortium. Rationale and design of the DIPAK 1 study: a randomized controlled clinical trial assessing the efficacy of lanreotide to Halt disease progression in autosomal dominant polycystic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2014 Mar;63(3):446-55. doi: 10.1053/j.ajkd.2013.10.011. Epub 2013 Dec 15.
- Lantinga MA, D'Agnolo HM, Casteleijn NF, de Fijter JW, Meijer E, Messchendorp AL, Peters DJ, Salih M, Spithoven EM, Soonawala D, Visser FW, Wetzels JF, Zietse R, Drenth JP, Gansevoort RT; DIPAK Consortium. Hepatic Cyst Infection During Use of the Somatostatin Analog Lanreotide in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease: An Interim Analysis of the Randomized Open-Label Multicenter DIPAK-1 Study. Drug Saf. 2017 Feb;40(2):153-167. doi: 10.1007/s40264-016-0486-x.
- Aapkes SE, de Haas RJ, Bernts LHP, Blijdorp CJ, Dekker SEI, van Gastel MDA, Meijer E, Veldman A, Drenth JPH, Gansevoort RT; DIPAK consortium. Incident Gallstones During Somatostatin Analog Treatment are Associated with Acute Biliary Complications Especially After Discontinuation. Drugs R D. 2021 Jun;21(2):179-188. doi: 10.1007/s40268-021-00342-7. Epub 2021 Mar 29.
- van Aerts RMM, Kievit W, D'Agnolo HMA, Blijdorp CJ, Casteleijn NF, Dekker SEI, de Fijter JW, van Gastel M, Gevers TJ, van de Laarschot LFM, Lantinga MA, Losekoot M, Meijer E, Messchendorp AL, Neijenhuis MK, Pena MJ, Peters DJM, Salih M, Soonawala D, Spithoven EM, Visser FW, Wetzels JF, Zietse R, Gansevoort RT, Drenth JPH; DIPAK-1 Investigators. Lanreotide Reduces Liver Growth In Patients With Autosomal Dominant Polycystic Liver and Kidney Disease. Gastroenterology. 2019 Aug;157(2):481-491.e7. doi: 10.1053/j.gastro.2019.04.018. Epub 2019 Apr 22.
- Meijer E, Visser FW, van Aerts RMM, Blijdorp CJ, Casteleijn NF, D'Agnolo HMA, Dekker SEI, Drenth JPH, de Fijter JW, van Gastel MDA, Gevers TJ, Lantinga MA, Losekoot M, Messchendorp AL, Neijenhuis MK, Pena MJ, Peters DJM, Salih M, Soonawala D, Spithoven EM, Wetzels JF, Zietse R, Gansevoort RT; DIPAK-1 Investigators. Effect of Lanreotide on Kidney Function in Patients With Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease: The DIPAK 1 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Nov 20;320(19):2010-2019. doi: 10.1001/jama.2018.15870.
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades urológicas
- Anomalías congénitas
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Anomalías Múltiples
- Enfermedades Renales Quísticas
- Ciliopatías
- Enfermedades Renales
- Enfermedades renales poliquísticas
- Riñón Poliquístico, Autosómico Dominante
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes antineoplásicos
- Hormonas
- Hormonas, sustitutos hormonales y antagonistas hormonales
- Lanreotida
- Somatostatina
Otros números de identificación del estudio
- DIPAK1
- 2011-005017-37 (Número EudraCT)
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