Estudio de fase 2 para evaluar la actividad y la seguridad de ibrutinib + rituximab de primera línea en la leucemia linfocítica crónica no apta (LLC1114)

Criterios de inclusión:

1. 18 años de edad o más.
2. Diagnóstico de LLC que cumple con los criterios IWCLL.
3. El diagnóstico de CLL requiere antecedentes de linfocitosis con un recuento de linfocitos B ≥5000/μL. Los prolinfocitos pueden comprender no más del 55% de los linfocitos sanguíneos.

4. Enfermedad activa que cumple al menos 1 de los siguientes criterios IWCLL 2008 para requerir tratamiento:

   1. Evidencia de insuficiencia medular progresiva manifestada por el desarrollo o empeoramiento de anemia o trombocitopenia.
   2. Esplenomegalia masiva (es decir, al menos 6 cm por debajo del margen costal izquierdo), progresiva o sintomática.
   3. Nódulos masivos (es decir, al menos 10 cm de diámetro más largo), linfadenopatía progresiva o sintomática.
   4. Linfocitosis progresiva con un aumento de más del 50% en un período de 2 meses o un tiempo de duplicación de linfocitos (LDT) de menos de 6 meses (que puede extrapolarse). El tiempo de duplicación de los linfocitos se puede obtener mediante la extrapolación de regresión lineal de los ALC obtenidos a intervalos de 2 semanas durante un período de observación de 2 a 3 meses. Para pacientes con recuentos iniciales de linfocitos en sangre de menos de 30 x 109/L (30 000/μL), la LDT no debe usarse como parámetro único para definir la indicación de tratamiento. Además, deben excluirse los factores que contribuyen a la linfocitosis oa la linfadenopatía distintos de la LLC (p. ej., infecciones).

   5. Síntomas constitucionales, definidos como uno o más de los siguientes síntomas o signos relacionados con la enfermedad:

      • Pérdida de peso involuntaria > 10 % en los 6 meses previos a la selección
      • Fatiga significativa (incapacidad para trabajar o realizar actividades habituales)
      • Fiebre superior a 38,0°C durante 2 o más semanas sin evidencia de infección; o
      • Sudores nocturnos durante más de 1 mes sin evidencia de infección
      • Enfermedad ganglionar medible por tomografía computarizada (TC). La enfermedad ganglionar medible se define como al menos un ganglio linfático >1,5 cm de diámetro mayor en un sitio que no ha sido irradiado previamente. Una lesión irradiada puede evaluarse para detectar una enfermedad medible solo si se ha documentado una progresión en esa lesión desde que finalizó la radioterapia.
5. Sin tratamiento previo.
6. CIRS total > 6 y/o aclaramiento de creatinina < 70 ml/min [Cockcroft-Gault]).
7. Valores hematológicos dentro de los siguientes límites: Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1 x 109/L (es decir, ≥1000/μL) independientemente del apoyo del factor de crecimiento. Plaquetas ≥50.000/mm3 si afectación de la médula ósea independientemente del soporte transfusional

8. Valores bioquímicos dentro de los siguientes límites:

   1. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3 x límite superior normal (ULN)
   2. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x ULN a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático
   3. Creatinina sérica ≤2 x ULN o tasa de filtración glomerular estimada (Cockroft Gault) ≥40 ml/min
9. Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deben practicar un método anticonceptivo altamente efectivo durante y después del estudio de acuerdo con las regulaciones locales con respecto al uso de métodos anticonceptivos para sujetos que participan en ensayos clínicos. Los hombres deben aceptar no donar esperma durante y después del estudio. Para las mujeres, estas restricciones se aplican durante 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio. Para los hombres, estas restricciones se aplican durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero (gonadotropina coriónica humana beta [β-hCG]) u orina negativa en la selección. Las mujeres que están embarazadas o amamantando no son elegibles para este estudio.
11. Un documento de consentimiento informado firmado (o firmado por sus representantes legalmente aceptables) que indique que entienden el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio, incluidos los biomarcadores, y que están dispuestos a participar en el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier condición médica no controlada significativa o disfunción del sistema de órganos y/o anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo de las cápsulas de ibrutinib, o poner los resultados del estudio en un riesgo indebido. o impedir que el sujeto firme el formulario de consentimiento informado.
2. Hembras gestantes o lactantes
3. Presencia conocida de abuso de alcohol y/o drogas.
4. Cualquier sujeto potencial que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios será excluido de participar en el estudio.
5. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la aleatorización.
6. Anemia hemolítica autoinmune no controlada o trombocitopenia.
7. Linfoma del sistema nervioso central conocido.
8. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización, o de una enfermedad cerebrovascular significativa en los últimos 6 meses o evento en curso con síntomas activos o secuelas.
9. Requiere anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes (p. ej., fenprocumon) en cualquier momento del estudio.
10. Requiere tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A.
11. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 (moderada) o clase 4 (grave) según lo define la New York Heart Association
12. Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la aleatorización.
13. Antecedentes conocidos de serología positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); infección activa por el virus de la hepatitis B o serología positiva para la hepatitis B (VHB) definida como una prueba positiva para HBsAg y HBV-DNA; Hepatitis C activa o ARN-VHC positivo; cualquier infección sistémica activa no controlada que requiera antibióticos por vía intravenosa (IV), antifúngicos o tratamiento antiviral como, entre otros, infección renal crónica, infección torácica crónica; antecedentes de tuberculosis en los últimos cinco años o exposición reciente a la tuberculosis igual o menor a 6 meses.
14. Síndrome de Richter (SR), malignidad concomitante o pasada. Los sujetos que han estado libres de malignidad durante al menos 5 años, o tienen antecedentes de cáncer de piel no melanoma resecado completamente, o carcinoma in situ tratado con éxito, son elegibles.