Studie fáze 2 k posouzení aktivity a bezpečnosti Ibrutinibu + rituximabu v první linii u nezpůsobilé chronické lymfocytární leukémie (LLC1114)

Kritéria pro zařazení:

1. 18 let nebo starší.
2. Diagnostika CLL splňující kritéria IWCLL.
3. Diagnóza CLL vyžaduje anamnézu lymfocytózy s počtem B-lymfocytů ≥5 000/μl. Prolymfocyty mohou obsahovat ne více než 55 % krevních lymfocytů.

4. Aktivní onemocnění splňující alespoň 1 z následujících kritérií IWCLL 2008 vyžadující léčbu:

   1. Důkaz progresivního selhání dřeně, které se projevuje rozvojem nebo zhoršením anémie nebo trombocytopenie.
   2. Masivní (tj. alespoň 6 cm pod levým žeberním okrajem), progresivní nebo symptomatická splenomegalie.
   3. Masivní uzliny (tj. nejméně 10 cm v nejdelším průměru), progresivní nebo symptomatická lymfadenopatie.
   4. Progresivní lymfocytóza se zvýšením o více než 50 % během 2 měsíců nebo s dobou zdvojení lymfocytů (LDT) kratší než 6 měsíců (což lze extrapolovat). Dobu zdvojení lymfocytů lze získat lineární regresní extrapolací ALC získaných v intervalech 2 týdnů po dobu pozorování 2 až 3 měsíců. U pacientů s počátečním počtem krevních lymfocytů nižším než 30 x 109/l (30 000/μl) by LDT neměl být používán jako jediný parametr k definování indikace léčby. Kromě toho by měly být vyloučeny faktory přispívající k lymfocytóze nebo lymfadenopatii jiné než CLL (např. infekce).

   5. Konstituční příznaky, definované jako 1 nebo více z následujících příznaků nebo příznaků souvisejících s onemocněním:

      • Neúmyslný úbytek hmotnosti > 10 % během předchozích 6 měsíců před screeningem
      • Výrazná únava (neschopnost pracovat nebo vykonávat obvyklé činnosti)
      • Horečky vyšší než 38,0 °C po dobu 2 nebo více týdnů bez známek infekce; nebo
      • Noční pocení déle než 1 měsíc bez známek infekce
      • Měřitelné onemocnění uzlin pomocí počítačové tomografie (CT). Měřitelné onemocnění uzlin je definováno jako nejméně jedna lymfatická uzlina o nejdelším průměru > 1,5 cm v místě, které nebylo dříve ozářeno. U ozařované léze lze hodnotit měřitelné onemocnění pouze v případě, že u této léze byla dokumentována progrese od ukončení radioterapie.
5. Žádná předchozí léčba.
6. Celkový CIRS >6 a/nebo clearance kreatininu <70 ml/min [Cockcroft-Gault]).
7. Hematologické hodnoty v rámci následujících limitů: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 x 109/L (tj. ≥1000/μL) nezávisle na podpoře růstovým faktorem. Krevní destičky ≥ 50 000/mm3 při postižení kostní dřeně nezávisle na transfuzní podpoře

8. Biochemické hodnoty v rámci následujících limitů:

   1. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤3 x horní hranice normy (ULN)
   2. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN, pokud není zvýšení bilirubinu způsobeno Gilbertovým syndromem nebo nehepatálního původu
   3. Sérový kreatinin ≤ 2 x ULN nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (Cockroft Gault) ≥ 40 ml/min
9. Ženy ve fertilním věku a muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí během studie a po ní praktikovat vysoce účinnou metodu antikoncepce v souladu s místními předpisy týkajícími se používání metod kontroly porodnosti u subjektů účastnících se klinických studií. Muži musí souhlasit s tím, že během studie a po ní nebudou darovat sperma. Pro ženy platí tato omezení po dobu 1 měsíce po poslední dávce studovaného léku. Pro muže platí tato omezení po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
10. Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru (beta-lidský choriový gonadotropin [β-hCG]) nebo v moči. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nejsou způsobilé pro tuto studii.
11. Podepsaný (nebo podepsaný jejich právně přijatelnými zástupci) dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii, včetně biomarkerů, a jsou ochotni se studie zúčastnit.

Kritéria vyloučení:

1. Jakýkoli významný souběžný, nekontrolovaný zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému a/nebo laboratorní abnormality nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost subjektu, narušit absorpci nebo metabolismus tobolek ibrutinibu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku nebo zabránit subjektu v podpisu formuláře informovaného souhlasu.
2. Březí nebo kojící samice
3. Známá přítomnost zneužívání alkoholu a/nebo drog.
4. Jakýkoli potenciální subjekt, který splní kterékoli z následujících kritérií, bude vyloučen z účasti ve studii.
5. Velká operace do 4 týdnů od randomizace.
6. Nekontrolovaná autoimunitní hemolytická anémie nebo trombocytopenie.
7. Známý lymfom centrálního nervového systému.
8. Anamnéza cévní mozkové příhody nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před randomizací nebo významného cerebrovaskulárního onemocnění v posledních 6 měsících nebo probíhající příhoda s aktivními příznaky nebo následky.
9. Vyžaduje antikoagulaci warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K (např. fenprokumonem) v kterémkoli okamžiku studie.
10. Vyžaduje léčbu silnými inhibitory CYP3A.
11. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 (střední) nebo třídy 4 (těžké) podle definice New York Heart Association
12. Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů od randomizace.
13. Známá anamnéza pozitivní sérologie HIV na virus lidské imunodeficience (HIV); aktivní infekce virem hepatitidy B nebo pozitivní sérologie na hepatitidu B (HBV) definovaná jako pozitivní test na HBsAg a HBV-DNA; aktivní hepatitida C nebo pozitivní na HCV-RNA; jakákoliv nekontrolovaná aktivní systémová infekce vyžadující intravenózní (IV) antibiotika, antifungální nebo antivirovou léčbu, jako je, aniž by byl výčet omezující, chronická renální infekce, chronická infekce hrudníku; anamnéza tuberkulózy během posledních pěti let nebo nedávná expozice tuberkulóze 6 měsíců nebo méně.
14. Richterův syndrom (RS), souběžná nebo prodělaná malignita. Subjekty, které byly bez malignity po dobu alespoň 5 let, nebo mají v anamnéze kompletně resekovaný nemelanomový karcinom kůže nebo úspěšně léčený in situ karcinom, jsou způsobilé.