Fase 2-undersøgelse for at vurdere aktivitet og sikkerhed af frontlinje-ibrutinib + rituximab i uegnet kronisk lymfatisk leukæmi (LLC1114)

Inklusionskriterier:

1. 18 år eller ældre.
2. Diagnose af CLL, der opfylder IWCLL-kriterierne.
3. Diagnosen CLL kræver en historie med lymfocytose med et B-lymfocyttal ≥5.000/μL. Prolymfocytter må ikke omfatte mere end 55 % af blodlymfocytter.

4. Aktiv sygdom, der opfylder mindst 1 af følgende IWCLL 2008-kriterier for at kræve behandling:

   1. Tegn på progressiv marvsvigt som manifesteret ved udvikling af eller forværring af anæmi eller trombocytopeni.
   2. Massiv (dvs. mindst 6 cm under venstre kystmargin), progressiv eller symptomatisk splenomegali.
   3. Massive noder (dvs. mindst 10 cm i længste diameter), progressiv eller symptomatisk lymfadenopati.
   4. Progressiv lymfocytose med en stigning på mere end 50 % over en 2-måneders periode eller en lymfocytfordoblingstid (LDT) på mindre end 6 måneder (som kan ekstrapoleres). Lymfocytfordoblingstid kan opnås ved lineær regressionsekstrapolation af ALC'er opnået med intervaller på 2 uger over en observationsperiode på 2 til 3 måneder. For patienter med initialt blodlymfocyttal på mindre end 30 x 109/L (30.000/μL), bør LDT ikke anvendes som en enkelt parameter til at definere indikation for behandling. Derudover bør faktorer, der bidrager til lymfocytose eller lymfadenopati bortset fra CLL (f.eks. infektioner), udelukkes.

   5. Konstitutionelle symptomer, defineret som 1 eller flere af følgende sygdomsrelaterede symptomer eller tegn:

      • Utilsigtet vægttab >10 % inden for de foregående 6 måneder før screening
      • Betydelig træthed (manglende evne til at arbejde eller udføre sædvanlige aktiviteter)
      • Feber højere end 38,0°C i 2 eller flere uger uden tegn på infektion; eller
      • Nattesved i mere end 1 måned uden tegn på infektion
      • Målbar knudesygdom ved computertomografi (CT). Målbar knudesygdom er defineret som mindst én lymfeknude >1,5 cm i længste diameter på et sted, der ikke tidligere er blevet bestrålet. En bestrålet læsion kan kun vurderes for målbar sygdom, hvis der er dokumenteret progression i den læsion, siden strålebehandlingen er afsluttet.
5. Ingen forudgående behandling.
6. Total CIRS >6 og/eller kreatininclearance <70 ml/min [Cockcroft-Gault]).
7. Hæmatologiske værdier inden for følgende grænser: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1 x 109/L (dvs. ≥1000/μL) uafhængig af vækstfaktorstøtte. Blodplader ≥50.000/mm3, hvis knoglemarvspåvirkning er uafhængig af transfusionsstøtte

8. Biokemiske værdier inden for følgende grænser:

   1. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤3 x øvre normalgrænse (ULN)
   2. Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN, medmindre stigningen i bilirubin skyldes Gilberts syndrom eller af ikke-hepatisk oprindelse
   3. Serumkreatinin ≤2 x ULN eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (Cockroft Gault) ≥40 ml/min.
9. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd, der er seksuelt aktive, skal praktisere en yderst effektiv præventionsmetode under og efter undersøgelsen i overensstemmelse med lokale regler vedrørende brugen af ​​præventionsmetoder for forsøgspersoner, der deltager i kliniske forsøg. Mænd skal acceptere ikke at donere sæd under og efter undersøgelsen. For kvinder gælder disse begrænsninger i 1 måned efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. For mænd gælder disse begrænsninger i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
10. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum (beta-humant choriongonadotropin [β-hCG]) eller uringraviditetstest ved screening. Kvinder, der er gravide eller ammer, er ikke berettigede til denne undersøgelse.
11. Et underskrevet (eller underskrevet af deres juridisk acceptable repræsentanter) informeret samtykkedokument, der angiver, at de forstår formålet med og de nødvendige procedurer for undersøgelsen, herunder biomarkører, og er villige til at deltage i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver betydelig samtidig, ukontrolleret medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet og/eller laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, som efter investigators mening kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed, forstyrre absorptionen eller metabolismen af ​​ibrutinib-kapsler eller sætte undersøgelsens resultater i unødig risiko. eller forhindre forsøgspersonen i at underskrive den informerede samtykkeformular.
2. Drægtige eller ammende hunner
3. Kendt tilstedeværelse af alkohol- og/eller stofmisbrug.
4. Enhver potentiel forsøgsperson, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra at deltage i undersøgelsen.
5. Større operation inden for 4 uger efter randomisering.
6. Ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi eller trombocytopeni.
7. Kendt lymfom i centralnervesystemet.
8. Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før randomisering, eller om en signifikant cerebrovaskulær sygdom inden for de seneste 6 måneder eller igangværende hændelse med aktive symptomer eller følgesygdomme.
9. Kræver antikoagulering med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister (f.eks. phenprocoumon) i et hvilket som helst tidspunkt af undersøgelsen.
10. Kræver behandling med stærke CYP3A-hæmmere.
11. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening eller enhver klasse 3 (moderat) eller klasse 4 (alvorlig) hjertesygdom som defineret af New York Heart Association
12. Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 4 uger efter randomisering.
13. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) positiv serologi for HIV; aktiv hepatitis B-virusinfektion eller positiv serologi for hepatitis B (HBV) defineret som en positiv test for HBsAg og HBV-DNA; aktiv hepatitis C eller HCV-RNA positiv; enhver ukontrolleret aktiv systemisk infektion, der kræver intravenøs (IV) antibiotika, antifungal eller antiviral behandling, såsom, men ikke begrænset til, kronisk nyreinfektion, kronisk brystinfektion; historie med tuberkulose inden for de seneste fem år eller nylig eksponering for tuberkulose lig med eller mindre end 6 måneder.
14. Richters syndrom (RS), samtidig eller tidligere malignitet. Forsøgspersoner, der har været fri for malignitet i mindst 5 år, eller som har en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft eller med succes behandlet in situ carcinom er kvalificerede.