Fase 2-studie for å vurdere aktivitet og sikkerhet ved frontlinje-ibrutinib + rituximab ved uegnet kronisk lymfatisk leukemi (LLC1114)

Inklusjonskriterier:

1. 18 år eller eldre.
2. Diagnose av CLL som oppfyller IWCLL-kriteriene.
3. Diagnosen KLL krever en historie med lymfocytose med et B-lymfocyttantall ≥5 000/μL. Prolymfocytter kan ikke utgjøre mer enn 55 % av blodlymfocytter.

4. Aktiv sykdom som oppfyller minst ett av følgende IWCLL 2008-kriterier for å kreve behandling:

   1. Bevis på progressiv margsvikt som manifestert ved utvikling av, eller forverring av, anemi eller trombocytopeni.
   2. Massiv (dvs. minst 6 cm under venstre kystmargin), progressiv eller symptomatisk splenomegali.
   3. Massive noder (dvs. minst 10 cm i lengste diameter), progressiv eller symptomatisk lymfadenopati.
   4. Progressiv lymfocytose med en økning på mer enn 50 % over en 2-måneders periode eller en lymfocyttdoblingstid (LDT) på mindre enn 6 måneder (som kan ekstrapoleres). Lymfocytt-doblingstid kan oppnås ved lineær regresjonsekstrapolering av ALC oppnådd med intervaller på 2 uker over en observasjonsperiode på 2 til 3 måneder. For pasienter med initialt antall blodlymfocytter på mindre enn 30 x 109/L (30 000/μL), bør ikke LDT brukes som en enkelt parameter for å definere indikasjon for behandling. I tillegg bør andre faktorer som bidrar til lymfocytose eller lymfadenopati enn KLL (f.eks. infeksjoner) utelukkes.

   5. Konstitusjonelle symptomer, definert som 1 eller flere av følgende sykdomsrelaterte symptomer eller tegn:

      • Utilsiktet vekttap >10 % i løpet av de siste 6 månedene før screening
      • Betydelig tretthet (manglende evne til å arbeide eller utføre vanlige aktiviteter)
      • feber høyere enn 38,0 °C i 2 eller flere uker uten tegn på infeksjon; eller
      • Nattesvette i mer enn 1 måned uten tegn på infeksjon
      • Målbar nodalsykdom ved computertomografi (CT). Målbar knutesykdom er definert som minst én lymfeknute >1,5 cm i lengste diameter på et sted som ikke tidligere har vært bestrålet. En bestrålt lesjon kan kun vurderes for målbar sykdom dersom det har vært dokumentert progresjon i den lesjonen siden strålebehandlingen er avsluttet.
5. Ingen tidligere behandling.
6. Total CIRS >6 og/eller kreatininclearance <70 ml/min [Cockcroft-Gault]).
7. Hematologiske verdier innenfor følgende grenser: Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1 x 109/L (dvs. ≥1000/μL) uavhengig av vekstfaktorstøtte. Blodplater ≥50 000/mm3 hvis benmargspåvirkning uavhengig av transfusjonsstøtte

8. Biokjemiske verdier innenfor følgende grenser:

   1. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤3 x øvre normalgrense (ULN)
   2. Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN med mindre bilirubinøkning skyldes Gilberts syndrom eller av ikke-hepatisk opprinnelse
   3. Serumkreatinin ≤2 x ULN eller estimert glomerulær filtreringshastighet (Cockroft Gault) ≥40 ml/min.
9. Kvinner i fertil alder og menn som er seksuelt aktive må praktisere en svært effektiv prevensjonsmetode under og etter studien i samsvar med lokale forskrifter om bruk av prevensjonsmetoder for forsøkspersoner som deltar i kliniske studier. Menn må godta å ikke donere sæd under og etter studien. For kvinner gjelder disse restriksjonene i 1 måned etter siste dose av studiemedikamentet. For menn gjelder disse restriksjonene i 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
10. Kvinner i fertil alder må ha negativ serum (beta-humant koriongonadotropin [β-hCG]) eller uringraviditetstest ved screening. Kvinner som er gravide eller ammer er ikke kvalifisert for denne studien.
11. Et signert (eller signert av deres juridisk akseptable representanter) informert samtykkedokument som indikerer at de forstår formålet med og prosedyrene som kreves for studien, inkludert biomarkører, og er villige til å delta i studien.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver betydelig samtidig, ukontrollert medisinsk tilstand eller dysfunksjon i organsystemet og/eller laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening kan kompromittere forsøkspersonens sikkerhet, forstyrre absorpsjonen eller metabolismen av ibrutinib-kapsler, eller sette studieresultatene i urimelig risiko. eller hindre forsøkspersonen i å signere skjemaet for informert samtykke.
2. Drektige eller ammende kvinner
3. Kjent tilstedeværelse av alkohol- og/eller narkotikamisbruk.
4. Alle potensielle forsøkspersoner som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra å delta i studien.
5. Større operasjon innen 4 uker etter randomisering.
6. Ukontrollert autoimmun hemolytisk anemi eller trombocytopeni.
7. Kjent lymfom i sentralnervesystemet.
8. Anamnese med hjerneslag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før randomisering, eller med en betydelig cerebrovaskulær sykdom de siste 6 månedene eller pågående hendelse med aktive symptomer eller følgetilstander.
9. Krever antikoagulasjon med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister (f.eks. fenprokumon) i ethvert øyeblikk av studien.
10. Krever behandling med sterke CYP3A-hemmere.
11. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom som ukontrollerte eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvikt eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter screening, eller enhver klasse 3 (moderat) eller klasse 4 (alvorlig) hjertesykdom som definert av New York Heart Association
12. Vaksinert med levende, svekkede vaksiner innen 4 uker etter randomisering.
13. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) positiv serologi for HIV; aktiv hepatitt B-virusinfeksjon eller positiv serologi for hepatitt B (HBV) definert som en positiv test for HBsAg og HBV-DNA; aktiv hepatitt C eller HCV-RNA positiv; enhver ukontrollert aktiv systemisk infeksjon som krever intravenøs (IV) antibiotika, antifungal eller antiviral behandling slik som, men ikke begrenset til, kronisk nyreinfeksjon, kronisk brystinfeksjon; historie med tuberkulose i løpet av de siste fem årene eller nylig eksponering for tuberkulose lik eller mindre enn 6 måneder.
14. Richters syndrom (RS), samtidig eller tidligere malignitet. Personer som har vært fri for malignitet i minst 5 år, eller har en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft, eller vellykket behandlet in situ karsinom er kvalifisert.