Un estudio de fase II de IMM-124E para pacientes con esteatohepatitis no alcohólica

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años.
2. Entrega de consentimiento informado por escrito.

3. Diagnóstico de NASH, comprobado histológicamente dentro de los 12 meses posteriores a la detección con

   • Puntuación de actividad NASH (NAS) de 4 o más
   • puntuación de balonización citológica de al menos 1;
   • 10% o más de esteatosis macrovescicular.
   • Portaobjetos teñidos con hematoxilina y eosina (H&E) y/o bloques de parafina disponibles para una evaluación independiente.
4. HBA1C de <9.0
5. Aceptar el uso de medidas anticonceptivas efectivas si es hombre o mujer en edad fértil.

Criterio de exclusión:

1. Presencia de enfermedad hepática vascular o cirrosis;
2. Presencia de enfermedad hepática con otra causa (autoinmune, metabólica, inducida por medicamentos);
3. IMC <25 kg/m^2;
4. Consumo de alcohol > 30 g/día;
5. Diabetes tipo 1;
6. 6. Antecedentes de cirugía bariátrica mayor (sin incluir gastrectomía con balón/manguito);
7. Pérdida o aumento de peso de 5 kg o más en los últimos 6 meses o >10 % de cambio en el peso corporal en los últimos 12 meses;
8. Contraindicación para resonancia magnética;
9. Acceso venoso inadecuado;
10. Lactancia/amamantamiento/embarazada en la selección o al inicio;
11. Anticuerpo VIH positivo, antígeno de superficie de hepatitis B positivo (HBsAg) o virus de la hepatitis C (VHC)-ARN positivo;
12. Recibir una dieta elemental o nutrición parenteral;

13. Condiciones concurrentes

    • Enfermedad inflamatoria intestinal;
    • angina inestable, infarto de miocardio, eventos isquémicos transitorios o accidente cerebrovascular dentro de las 24 semanas previas a la selección;
    • Enfermedad infecciosa en curso, multisistémica inmunomediada en curso y/o enfermedad maligna concurrente o pasada;
    • Cualquier otra condición concurrente que, a juicio del investigador, pudiera tener un impacto adverso sobre el sujeto participante o sobre la interpretación de los datos del estudio;

14. Medicamentos concurrentes que incluyen:

    • terapia(s) anti-NASH tomadas durante más de 10 días continuos en los últimos 3 meses. Estos incluyen S-adenosil metionina (SAM-e), betaína, cardo mariano, suplementos probióticos (aparte del yogur), vitamina E y gemfibrozilo.

      • NB: si se utiliza vitamina E o gemfibrozil, la dosis debe ser estable y una biopsia hepática que confirme el diagnóstico de EHNA posterior al inicio del tratamiento; comenzar el tratamiento;
      • El lavado para cualquiera de las terapias anti-NASH es el siguiente: menos de 10 días no se requiere lavado, más de 10 días y hasta 3 meses de tratamiento requieren 6 semanas de lavado. Cualquier tratamiento de más de 3 meses requeriría una nueva biopsia para garantizar la elegibilidad histológica
    • tiazolidinedionas (glitazonas), inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (gliptinas) o análogos del péptido-1 similar al glucagón en los últimos 6 meses. Si el tratamiento comenzó y es estable durante más de 6 meses antes de la biopsia determinante y la dosis aún es estable en el momento del ingreso al estudio, los sujetos serán elegibles para el reclutamiento.
    • El tratamiento antidiabético permitido incluye metformina y/o sulfonilureas administradas en dosis constante durante al menos 2 meses antes del ingreso al estudio.
    • Los sujetos tratados con insulina son elegibles si están clínicamente estables con el tratamiento con insulina (es decir, sin episodios agudos recurrentes de hipoglucemia/hiperglucemia diagnosticados clínicamente y por niveles séricos de glucosa de <50 mg/dl y >200 mg/dl respectivamente) durante al menos 2 meses antes del ingreso al estudio.

    • agentes inmunomoduladores que incluyen

      • En los últimos 3 meses:
      • esteroides sistémicos durante más de 7 días.
      • tratamiento diario con múltiples fármacos antiinflamatorios no esteroideos (como aspirina >100 mg/día, ibuprofeno, naproxeno, meloxicam, celecoxib) durante más de 1 mes en los 3 meses anteriores al ingreso al estudio;
      • En los últimos 12 meses:
      • azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato, ciclosporina, terapias anti-TNFα (infliximab, adalimumab, etanercept) o terapias anti-integrina (namixilab);
    • más de 10 días consecutivos de antibióticos orales o parenterales dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio (Nota: dichos sujetos no se incluirían en el análisis de heces y PBMC).
    • dosis variable de agentes antilipidémicos (inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril (HMG)-Co-A reductasa - "estatinas") en los 3 meses anteriores al ingreso al estudio.

15. Las siguientes anomalías de laboratorio:

    • Recuento de neutrófilos ≤1,0 x 10^9/L
    • Plaquetas <100 x 10^9/L
    • Hemoglobina <10 g/dL
    • Albúmina <3,5 g/dL
    • Razón Internacional Normalizada (INR) >1.5
    • Bilirrubina total >1,5 veces el límite superior del rango de referencia (a menos que se trate de síndrome de Gilbert o de origen extrahepático, como lo indica el aumento de la fracción de bilirrubina indirecta)
    • Aclaramiento de creatinina ≤60 ml/minuto calculado por Cockroft Gault o creatinina >1,5 veces el límite superior del rango de referencia.
16. Abuso de sustancias conocido, incluidas las drogas inhaladas o inyectadas en el año anterior a la selección.
17. Alergia a la leche de vaca, intolerancia a la lactosa o hipersensibilidad conocida o sospechada a los productos del estudio.