Eine Phase-II-Studie zu IMM-124E für Patienten mit nichtalkoholischer Steatohepatitis

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre.
2. Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung.

3. Diagnose von NASH, histologisch gesichert innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening mit

   • NASH-Aktivitätswert (NAS) von 4 oder mehr
   • zytologischer Ballooning-Score von mindestens 1;
   • 10 % oder mehr makroveszikuläre Steatose.
   • Mit Hämatoxylin und Eosin (H&E) gefärbte Objektträger und/oder Paraffinblöcke stehen zur unabhängigen Beurteilung zur Verfügung.
4. HBA1C von <9,0
5. Stimmen Sie der Anwendung wirksamer Verhütungsmaßnahmen zu, wenn es sich um Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter handelt.

Ausschlusskriterien:

1. Vorliegen einer vaskulären Lebererkrankung oder Leberzirrhose;
2. Vorliegen einer Lebererkrankung mit anderer Ursache (autoimmun, metabolisch, medikamentös bedingt);
3. BMI <25 kg/m^2;
4. Alkoholkonsum >30 g/Tag;
5. Diabetes Typ 1;
6. 6. Vorgeschichte größerer bariatrischer Operationen (ohne Ballon-/Manschettengastrektomie);
7. Gewichtsverlust oder Gewichtszunahme von 5 kg oder mehr in den letzten 6 Monaten oder > 10 % Veränderung des Körpergewichts in den letzten 12 Monaten;
8. Kontraindikation für MRT;
9. Unzureichender venöser Zugang;
10. Stillende/Stillende/Schwangerschaft beim Screening oder bei Studienbeginn;
11. HIV-Antikörper-positiv, Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv (HBsAg) oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA-positiv;
12. Erhalt einer elementaren Diät oder parenteralen Ernährung;

13. Gleichzeitige Bedingungen

    • Entzündliche Darmerkrankung;
    • Instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, vorübergehende ischämische Ereignisse oder Schlaganfall innerhalb von 24 Wochen nach dem Screening;
    • Anhaltende infektiöse, laufende multisystemische immunvermittelte und/oder gleichzeitige oder vergangene bösartige Erkrankung;
    • Jede andere gleichzeitige Erkrankung, die sich nach Ansicht des Prüfarztes negativ auf die teilnehmende Person oder auf die Interpretation der Studiendaten auswirken könnte;

14. Gleichzeitige Medikamente, einschließlich:

    • Anti-NASH-Therapie(n), die in den letzten 3 Monaten an mehr als 10 aufeinanderfolgenden Tagen eingenommen wurde. Dazu gehören S-Adenosylmethionin (SAM-e), Betain, Mariendistel, probiotische Nahrungsergänzungsmittel (außer Joghurt), Vitamin E und Gemfibrozil.

      • Hinweis: Wenn Vitamin E oder Gemfibrozil verwendet werden, muss die Dosis stabil sein und nach Beginn der Behandlung muss eine Leberbiopsie die Diagnose von NASH bestätigen; Beginn der Behandlung;
      • Das Auswaschen für eine der Anti-NASH-Therapien ist wie folgt: Unter 10 Tagen ist kein Auswaschen erforderlich, bei mehr als 10 Tagen und bis zu 3 Monaten erfordert die Behandlung 6 Wochen Auswaschen. Jede Behandlung von mehr als 3 Monaten würde eine erneute Biopsie erfordern, um die histologische Eignung sicherzustellen
    • Thiazolidindione (Glitazone), Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren (Gliptine) oder Glucagon-ähnliche Peptid-1-Analoga in den letzten 6 Monaten. Wenn die Behandlung begonnen hat und länger als 6 Monate vor der entscheidenden Biopsie stabil ist und die Dosis zum Zeitpunkt des Studieneintritts immer noch stabil ist, können die Probanden rekrutiert werden.
    • Zulässige antidiabetische Behandlung umfasst Metformin und/oder Sulfonylharnstoffe, die mindestens 2 Monate vor Studienbeginn in konstanter Dosis verabreicht werden.
    • Mit Insulin behandelte Personen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie unter der Insulinbehandlung klinisch stabil sind (d. h. keine wiederkehrenden akuten hypo-/hyperglykämischen Episoden, die klinisch und durch Glukoseserumspiegel von <50 mg/dl bzw. >200 mg/dl diagnostiziert wurden) für mindestens 2 Monate vor Studienbeginn.

    • immunmodulierende Mittel, einschließlich

      • In den letzten 3 Monaten:
      • systemische Steroide für mehr als 7 Tage.
      • tägliche Behandlung mit mehreren nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (wie Aspirin > 100 mg/Tag, Ibuprofen, Naproxen, Meloxicam, Celecoxib) für mehr als 1 Monat innerhalb von 3 Monaten vor Studienbeginn;
      • In den letzten 12 Monaten:
      • Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Methotrexat, Ciclosporin, Anti-TNFα-Therapien (Infliximab, Adalimumab, Etanercept) oder Anti-Integrin-Therapien (Namixilab);
    • mehr als 10 aufeinanderfolgende Tage orale oder parenterale Antibiotikagabe innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn (Hinweis: Solche Probanden würden nicht in die Stuhl- und PBMC-Analyse einbezogen).
    • variable Dosis antilipidämischer Mittel (3-Hydroxy-3-methylglutaryl (HMG)-Co-A-Reduktasehemmer – „Statine“) in den 3 Monaten vor Studienbeginn.

15. Die folgenden Laboranomalien:

    • Neutrophilenzahl ≤1,0 x 10^9/L
    • Blutplättchen <100 x 10^9/L
    • Hämoglobin <10 g/dl
    • Albumin <3,5 g/dl
    • International Normalized Ratio (INR) >1,5
    • Gesamtbilirubin > 1,5 x Obergrenze des Referenzbereichs (es sei denn, es liegt ein Gilbert-Syndrom oder eine extrahepatische Quelle vor, was durch eine erhöhte indirekte Bilirubinfraktion angezeigt wird)
    • Entweder Kreatinin-Clearance ≤60 ml/Minute, berechnet nach Cockroft Gault, oder Kreatinin >1,5x Obergrenze des Referenzbereichs.
16. Bekannter Drogenmissbrauch, einschließlich inhalierter oder injizierter Drogen im Jahr vor dem Screening.
17. Kuhmilchallergie, Laktoseintoleranz oder jede bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegenüber Studienprodukten.