Een fase II-studie van IMM-124E voor patiënten met niet-alcoholische steatohepatitis

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar.
2. Verstrekking van schriftelijke geïnformeerde toestemming.

3. Diagnose van NASH, histologisch bewezen binnen 12 maanden na screening met

   • NASH-activiteitsscore (NAS) van 4 of meer
   • cytologische ballonscore van ten minste 1;
   • 10% of meer macrovesciculaire steatose.
   • Met hematoxyline en eosine (H&E) gekleurde objectglaasjes en/of paraffineblok beschikbaar voor onafhankelijke beoordeling.
4. HBA1C van <9,0
5. Ga akkoord met het gebruik van effectieve anticonceptiemaatregelen als een man of vrouw in de vruchtbare leeftijd is.

Uitsluitingscriteria:

1. Aanwezigheid van vasculaire leverziekte of cirrose;
2. Aanwezigheid van leverziekte met andere oorzaak (auto-immuun, metabolisch, medicatie geïnduceerd);
3. BMI <25 kg/m^2;
4. Alcoholgebruik >30 g/dag;
5. diabetes type 1;
6. 6. Geschiedenis van grote bariatrische chirurgie (exclusief ballon-/sleeve-gastrectomie);
7. Gewichtsverlies of -toename van 5 kg of meer in de afgelopen 6 maanden of >10% verandering in lichaamsgewicht in de afgelopen 12 maanden;
8. Contra-indicatie voor MRI;
9. Onvoldoende veneuze toegang;
10. Borstvoeding gevend/borstvoedend/zwanger bij screening of baseline;
11. HIV-antilichaampositief, hepatitis B-oppervlakteantigeenpositief (HBsAg) of hepatitis C-virus (HCV)-RNA-positief;
12. Het krijgen van een elementair dieet of parenterale voeding;

13. Gelijktijdige voorwaarden

    • Inflammatoire darmziekte;
    • Instabiele angina pectoris, myocardinfarct, voorbijgaande ischemische gebeurtenissen of beroerte binnen 24 weken na screening;
    • Aanhoudende infectieuze, aanhoudende multisystemische immuungemedieerde en/of gelijktijdige of vroegere kwaadaardige ziekte;
    • Elke andere gelijktijdige aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, een nadelige invloed kan hebben op de proefpersoon die deelneemt of op de interpretatie van de onderzoeksgegevens;

14. Gelijktijdige medicijnen, waaronder:

    • anti-NASH-therapie(ën) gedurende meer dan 10 aaneengesloten dagen in de afgelopen 3 maanden. Deze omvatten S-adenosylmethionine (SAM-e), betaïne, mariadistel, probiotische supplementen (anders dan yoghurt), vitamine E en gemfibrozil.

      • NB: Als vitamine E of gemfibrozil wordt gebruikt, moet de dosis stabiel zijn en moet een leverbiopsie de diagnose van NASH bevestigen na aanvang van de behandeling; aanvang van de behandeling;
      • Een wash-out voor een van de anti-NASH-therapieën is als volgt: minder dan 10 dagen geen wash-out vereist, meer dan 10 dagen en tot 3 maanden behandeling vereist een wash-out van 6 weken. Elke behandeling van meer dan 3 maanden zou een nieuwe biopsie vereisen om histologische geschiktheid te garanderen
    • thiazolidinedionen (glitazonen), dipeptidylpeptidase-4-remmers (gliptines) of glucagonachtige peptide-1-analogen in de afgelopen 6 maanden. Als de behandeling is gestart en stabiel is gedurende meer dan 6 maanden voorafgaand aan de bepalende biopsie en de dosis nog steeds stabiel is op het moment van aanvang van het onderzoek, komen proefpersonen in aanmerking voor rekrutering.
    • Toegestane antidiabetische behandeling omvat metformine en/of sulfonylureumderivaten toegediend in een constante dosis gedurende ten minste 2 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.
    • Proefpersonen die met insuline worden behandeld, komen in aanmerking als ze klinisch stabiel zijn op insulinebehandeling (d.w.z. geen terugkerende acute hypo-/hyperglykemie-episoden klinisch gediagnosticeerd en door glucoseserumspiegels van respectievelijk <50 mg/dL en >200 mg/dL) gedurende ten minste 2 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.

    • immuunmodulerende middelen, waaronder

      • In de afgelopen 3 maanden:
      • systemische steroïden gedurende meer dan 7 dagen.
      • dagelijkse behandeling met meerdere niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (zoals aspirine >100 mg/dag, ibuprofen, naproxen, meloxicam, celecoxib) gedurende meer dan 1 maand binnen 3 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek;
      • In de afgelopen 12 maanden:
      • azathioprine, 6-mercaptopurine, methotrexaat, cyclosporine, anti-TNFα therapieën (infliximab, adalimumab, etanercept) of anti-integrine therapieën (namixilab);
    • meer dan 10 opeenvolgende dagen orale of parenterale antibiotica binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie (Opmerking: dergelijke proefpersonen zouden niet worden opgenomen in de ontlasting en PBMC-analyse).
    • variabele dosis antilipidemische middelen (3-hydroxy-3-methylglutaryl (HMG)-Co-A-reductaseremmers - "statines") in de 3 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.

15. De volgende laboratoriumafwijkingen:

    • Aantal neutrofielen ≤1,0 x 10^9/L
    • Bloedplaatjes <100 x 10^9/L
    • Hemoglobine <10 g/dL
    • Albumine <3,5 g/dL
    • Internationale genormaliseerde ratio (INR) >1,5
    • Totaal bilirubine >1,5 x bovengrens van referentiebereik (tenzij syndroom van Gilbert of extrahepatische bron zoals aangegeven door verhoogde indirecte bilirubinefractie)
    • Ofwel creatinineklaring ≤60 ml/minuut berekend door Cockroft Gault of creatinine >1,5x bovengrens van referentiebereik.
16. Bekend middelenmisbruik, inclusief geïnhaleerde of geïnjecteerde drugs in het jaar voorafgaand aan de screening.
17. Koemelkallergie, lactose-intolerantie of een bekende of vermoede overgevoeligheid voor onderzoeksproducten.