Un ensayo aleatorizado de una combinación de nintedanib/placebo en combinación con quimioterapia de inducción para pacientes con leucemia mieloide aguda refractaria o de primera recaída
Un ensayo aleatorizado de fase I-II de una combinación de nintedanib/placebo en combinación con quimioterapia de inducción para pacientes con leucemia mieloide aguda refractaria o de primera recaída
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este estudio se llevará a cabo como un ensayo de Fase 1/Fase 2.
El objetivo principal de la Fase 1 es determinar la seguridad y tolerabilidad de una combinación de Nintedanib + quimioterapia de inducción en pacientes con leucemia mieloide aguda.
El objetivo principal de la Fase 2 es determinar la eficacia (tasa de RC/CRp/RCi) de la inducción con Nintedanib+ frente a la inducción con Placebo+.
Los objetivos secundarios de este estudio incluyen: determinar la tasa de respuesta general según los criterios IWG AML 2003, el perfil de toxicidad y la seguridad de la combinación, el porcentaje de pacientes que se acercan al trasplante, la supervivencia general, la supervivencia libre de leucemia, incluido el análisis con censura en HSCT y tasas de mejoría hematológica según los criterios IWG MDS 2006. Además, se realizarán estudios correlativos exploratorios.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Connecticut
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New Haven, Connecticut, Estados Unidos, 06520
- Yale University
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
- Vanderbilt Ingram Cancer Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico de LMA según criterios OMS 2008. La AML relacionada con la terapia puede incluirse si no ha recibido tratamiento por su neoplasia maligna previa durante más de 2 años y está en remisión completa. Se excluye el AML que surge después de MPD documentado.
- El paciente debe cumplir uno de los siguientes criterios: a/ paciente refractario a uno o dos regímenes de inducción estándar b/ pacientes con una primera recaída no tratada dentro de los 2 años posteriores a la documentación de la remisión completa. Los pacientes que recaen después de un alotrasplante de células madre son elegibles si han pasado más de 6 meses después del trasplante y no presentan signos de EICH activa.
- El paciente puede haber sido pretratado con citarabina en dosis intermedias a altas si el día de la última infusión fue al menos 90 días antes de la inclusión.
- Estado funcional ECOG de 2 o menos
- El paciente está dispuesto a participar en el estudio, tiene la capacidad de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros procedimientos del protocolo, y tiene la capacidad de comprender y firmar un formulario de consentimiento informado.
- Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos sin interrupción durante todo el estudio y durante los 3 meses posteriores al final del tratamiento;
- Los hombres deben aceptar no concebir durante el tratamiento y utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el período de tratamiento (incluidos los períodos de reducción de dosis o suspensión temporal) y durante los 3 meses posteriores a la finalización del tratamiento si su pareja está en edad fértil.
Criterio de exclusión:
- Paciente con leucemia promielocítica aguda documentada y/o transcripto de PML-RAR.
- Paciente con recaídas más de 2 años después de la remisión inicial.
- Uso de cualquier tratamiento activo para la recaída, incluidos, entre otros, quimioterapia, agentes dirigidos, agentes hipometilantes o fármacos en investigación. Se permite el uso de hidroxiurea hasta 6 g por día para citorreducción durante un máximo de 30 días antes del tratamiento.
- Pacientes con evidencia clínica de enfermedad activa del SNC en el momento de la inscripción
- FEVI por debajo del 45 % o exposición de por vida a antraciclinas por encima de 350 mg/m2 de equivalente de daunorrubicina
- Pruebas de función hepática: ASAT ALAT por encima de 2,5 LSN, bilirrubina total por encima de 2,5 LSN en ausencia de hemólisis o diagnóstico de síndrome de Gilbert
- Creatinina sérica superior a 2,0 mg/dl
- Cualquier signo de enfermedad activa no controlada, incluidas, entre otras, enfermedades cardíacas, infecciones, hepatitis. Cualquier enfermedad crónica grave que pueda interferir con el protocolo, incluida la infección por VIH, la hepatitis B o C activa. Incluye lesiones importantes y/o cirugía en las últimas 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio con cicatrización incompleta de la herida y/o cirugía planificada durante el -período de estudio del tratamiento.
- refractariedad plaquetaria documentada
- El paciente tiene antecedentes de cirugía GI, procedimientos o condiciones que podrían interferir con la absorción o deglución de los medicamentos del estudio.
- Mujeres que están o embarazadas, o que actualmente están amamantando
- Tratamiento previo con nintedanib o cualquier otro inhibidor de VEGFR
- Hipersensibilidad conocida a nintedanib, a cualquier otro fármaco del ensayo o a sus excipientes
- Persistencia de cualquier toxicidad no hematológica clínicamente relevante (CTCAE grado 2 o superior) de la terapia previa de AML
- Abuso activo de alcohol o drogas
- Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, pueda impedir la administración de la pauta idarubicina+citarabina
- Anticoagulación terapéutica con fármaco modificador de INR o uso de terapia antiplaquetaria (con la excepción de dosis bajas de aspirina <325 mg/d)
- Cualquier otra neoplasia maligna que requiera un tratamiento activo en el último año que no sea cáncer de piel de células basales o carcinoma in situ del cuello uterino. Los pacientes tratados activamente con hormonoterapia para el cáncer de próstata o cáncer de mama son elegibles.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Inducción de nintedanib y AML
El régimen de inducción de AML combina idarubicina 12 mg/m2/d día 1 a 3 y citarabina 0,667 g/m2/d CIV día 1 a 3. Según la dosis de fase I, en la fase II aleatorizada, la combinación se comparará con quimioterapia+ placebo. Se agregará nintedanib o placebo el día 8 y se continuará hasta el final del ciclo.
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El régimen de inducción de AML combina idarubicina 12 mg/m2/d día 1 a 3 y citarabina 0,667 g/m2/d CIV día 1 a 3. En la parte de la fase I, todos los pacientes recibirán la combinación con Nintedanib 200 mg bid iniciada el día 8 y continuó hasta el final del ciclo.
Si se demuestra una incidencia significativa de toxicidades que limitan la dosis, se administrará nintedanib a un nivel de dosis más bajo (150 mg dos veces al día).
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Recuento de pacientes con eventos adversos emergentes del tratamiento (fase 1)
Periodo de tiempo: 60 días
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En la parte de la Fase 1 del estudio, la seguridad se evaluará después de la inclusión de los primeros 6 pacientes, para analizar la tolerancia y los eventos adversos que ocurran durante este ensayo y se decidirá sobre cualquier acción a tomar.
La seguridad se evaluará de acuerdo con los criterios NCI CTCAE V4.
Los TEAE se consideraron eventos adversos que ocurrieron dentro de los 60 días posteriores al inicio del tratamiento.
El título de esta medida de resultado se ajustó cuando se ingresaron los resultados.
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60 días
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Tasa de remisión completa (fase 2)
Periodo de tiempo: Hasta 2 años
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En la Fase 2, el criterio principal de valoración de la tasa de remisión completa se basará en los criterios de respuesta AML de IWG 2003. Este constructo es un compuesto de respuesta general y se evaluará utilizando las siguientes métricas: Remisión morfológica completa (CR): ANC ≥ 1000/mcl, recuento de plaquetas ≥ 100 000/mcl, < 5 % de blastos en la médula ósea, sin bastones de Auer, sin evidencia de enfermedad extramedular. (No hay requisitos para la celularidad de la médula, la concentración de hemoglobina). Remisión morfológica completa con recuperación incompleta del conteo sanguíneo (RCi): Igual que CR pero el ANC puede ser < 1000/mcl pero >500 mcl y/o recuento de plaquetas < 100 000/mcl pero >20 000/mcl Remisión parcial (RP): ANC ≥ 1000/mcl, recuento de plaquetas > 100 000/mcl y al menos una disminución del 50 % en el porcentaje de blastos de aspirado de médula a 5-25 %, o blastos de médula < 5 % con bastoncillos de Auer persistentes. Estado libre de leucemia medular: < 5 % de blastos en la médula ósea, sin bastones de Auer, sin enfermedad extramedular. No hay requisitos sobre citopenias. |
Hasta 2 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Incidencia de Mejoría Hematológica (Fase 2)
Periodo de tiempo: Hasta 2 años
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La evaluación de la mejora hematológica se evaluará según los criterios IWG MDS 2006. Debido a las diferentes condiciones previas al tratamiento de los participantes, la respuesta al tratamiento en este constructo se evaluará de la siguiente manera: Respuesta eritroide (pretratamiento <11 g/dL): aumento de Hgb al menos en 1,5 g/dL. Reducción relevante de unidades de transfusiones de glóbulos rojos en un número absoluto de al menos 4 transfusiones de glóbulos rojos/8 semanas en comparación con el número de transfusiones previas al tratamiento en las 8 semanas anteriores. Solo las transfusiones de glóbulos rojos administradas para una Hgb inferior o igual a 9,0 g/dl antes del tratamiento contarán en la evaluación de la respuesta a la transfusión de glóbulos rojos. Respuesta plaquetaria (pretratamiento 100x109/L): aumento absoluto de al menos 30x109/L para pacientes que comienzan con más de 20x109/L de plaquetas. Aumentar de menos de 20x109/L a más de 20x109/L y en al menos un 100 %. Respuesta de neutrófilos (pretratamiento, <1,0x109/L) Al menos un 100% de aumento y un aumento absoluto de al menos 0,5x109/L. |
Hasta 2 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Thomas Prebet, MD,PhD, Yale University
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 1507016193
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