Estudio de escalada de dosis de monoterapia con pixantrona en pacientes pediátricos con cáncer en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

1. El paciente y/o tutor han firmado un Formulario de Consentimiento Informado y Asentimiento aprobado por la Junta de Revisión Institucional o el Comité de Ética Institucional, según corresponda y sea necesario, según la edad.
2. De 6 meses a 21 años de edad (el diagnóstico inicial de calificación debe haberse realizado a los 18 años o antes y el paciente debe estar bajo el cuidado de un hematólogo/oncólogo pediátrico)
3. El paciente recibió un diagnóstico de linfoma o cualquier neoplasia maligna no hematológica (excepto tumores del sistema nervioso central [SNC]) por lo que se considera que el paciente ha recaído o es refractario. (NOTA: las metástasis del SNC están permitidas en pacientes que no se consideran en riesgo de progresión durante los primeros 30 días, que están neurológicamente estables y, si toman corticosteroides, han recibido una dosis estable de corticosteroides durante al menos 2 semanas). Los pacientes que tienen >1 neoplasia maligna en curso durante la selección no son elegibles

4. El paciente debe tener uno o más de los siguientes estados de tratamiento:

   • Ha fallado al menos 2 líneas anteriores de quimioterapia
   • No tiene opción de tratamiento de quimioterapia curativa disponible
   • No se considera candidato para las opciones de tratamiento de quimioterapia disponibles
5. En la acumulación de aumento de dosis, los pacientes pueden tener una enfermedad no medible (como afectación de la médula ósea/hueso o tumores difusos)
6. En la acumulación de aumento de dosis, los pacientes pueden tener una enfermedad no medible en los casos en que el estándar de atención indicaría la necesidad de quimioterapia adyuvante después de la cirugía definitiva o la radiación, pero para quienes no hay opciones de quimioterapia estándar disponibles.
7. En la acumulación de cohortes de expansión, los pacientes deben tener una enfermedad que sea evaluable o medible para la respuesta y la progresión según los criterios estándar para su diagnóstico (consulte los Apéndices: RECIST 1.1 Criterios para la evaluación de tumores sólidos, incluido el neuroblastoma, Apéndice 18.4], Evaluación del neuroblastoma [ Apéndice 18.6], y los Criterios de Estadificación del Linfoma y Respuesta a la Enfermedad [Apéndice 18.5])
8. Estado funcional de Karnofsky-Lansky (según la edad del paciente) ≥50 (Apéndice 18.1)

9. El paciente debe tener una o más de las siguientes mediciones de función cardíaca por ecocardiograma:

   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥55%
   • Fracción de acortamiento del ventrículo izquierdo (FSVI) ≥27%
10. Hemoglobina ≥8 g/dL (puede ser postransfusión)
11. Recuento de plaquetas ≥75 × 109/L
12. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥0,75 × 109/L
13. Bilirrubina sérica directa/conjugada ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN); se pueden inscribir pacientes con síndrome de Gilbert clínicamente diagnosticado y bilirrubina total ≤5 × ULN
14. Aspartato aminotransferasa (AST; también llamada transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT; también llamada transaminasa glutámico-pirúvica sérica [SGPT]) ≤2.5 × ULN, o ≤5 × ULN si la elevación se debe a compromiso hepático por tumor
15. Creatinina sérica ≤2 × LSN

16. Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios con respecto a la terapia previa contra el cáncer, la radioterapia y los trasplantes de células madre:

    1. Quimioterapia mielosupresora: Deben haber transcurrido al menos 3 semanas desde la finalización de la quimioterapia mielosupresora (4 semanas si se ha tratado previamente con nitrosourea) y la resolución de todas las toxicidades no hematológicas a ≤ grado 1.

    2. Biológico (agente antineoplásico):

       • Inhibidores orales de la tirosina quinasa u otros agentes similares. Deben haber transcurrido al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un agente biológico y todas las toxicidades no hematológicas deben haberse resuelto a ≤ grado 1 antes de la inscripción.
       • Anti-IGFR-1R y otros anticuerpos monoclonales: deben haber transcurrido 3 semividas o 6 semanas desde la terapia anterior con anticuerpos monoclonales y la resolución de todas las toxicidades no hematológicas a ≤ grado 1 antes de la inscripción.
    3. Factor de crecimiento mieloide: no debe haberlo recibido en la semana anterior al ingreso a este estudio (2 semanas en el caso de PEG-filgrastim)
    4. Radioterapia: deben haber transcurrido al menos 4 semanas y todas las toxicidades no hematológicas deben haberse resuelto a ≤ grado 1 antes de la inscripción. Las lesiones previamente radiadas no se pueden usar para evaluar la respuesta a menos que esos sitios sean los sitios de progresión de la enfermedad.
    5. Trasplante de células madre (SCT): para SCT autólogo, deben haber transcurrido ≥3 meses. Para SCT alogénico, deben haber transcurrido ≥6 meses y no debe haber evidencia de enfermedad de injerto contra huésped activa.
17. Todas las toxicidades agudas relacionadas con el tratamiento previo se recuperaron a un grado ≤1, excepto la alopecia y los parámetros hematológicos especificados en los criterios de inclusión.
18. Voluntad y capacidad para cumplir con el programa de visitas y las evaluaciones requeridas por el protocolo del estudio, incluido el control de la natalidad efectivo (Sección 5.4) para pacientes sexualmente activas

Criterio de exclusión:

1. Esperanza de vida prevista por el investigador de menos de dos meses
2. Incapacidad prevista por el investigador para tolerar los efectos adversos del tratamiento con monoterapia con pixantrona durante menos de dos meses
3. Tratamiento previo con antraciclinas con una dosis acumulada superior a 450 mg/m2 (calculada en base a los equivalentes de doxorrubicina)
4. Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE, por sus siglas en inglés) activos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés) Infección ≥ grado 3, o una infección de grado inferior considerada resistente o refractaria a los agentes antimicrobianos disponibles, o infección que requiere tratamiento continuo con antibióticos
5. Cirugía mayor ≤7 días y/o cicatrización de heridas incompleta/inadecuada antes del inicio del tratamiento del estudio
6. Infección aguda o crónica conocida por el virus de la hepatitis B o la hepatitis C
7. Seropositividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
8. Cualquier terapia experimental/de investigación ≤28 días antes del inicio del tratamiento del estudio
9. Infarto de miocardio en los últimos 6 meses
10. Insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV de la New York Heart Association
11. Cualquier contraindicación, alergia conocida o hipersensibilidad a cualquier fármaco en investigación
12. embarazada o lactando
13. Radioterapia planificada o procedimientos quirúrgicos para la malignidad calificada
14. Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento de los procedimientos del estudio o los programas de seguimiento.
15. Otra enfermedad médica grave y/o no controlada que podría comprometer la participación en el estudio, o cualquier condición médica o psiquiátrica que, en opinión del investigador, haría peligrosa la administración del fármaco del estudio u dificultaría la interpretación de los datos.