Dosis-Eskalationsstudie zur Pixantron-Monotherapie bei pädiatrischen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Krebs

Einschlusskriterien:

1. Der Patient und/oder der Erziehungsberechtigte haben eine Einverständniserklärung und Zustimmung unterzeichnet, die je nach Alter vom Institutional Review Board oder dem Institutional Ethics Committee genehmigt wurden, je nach Bedarf und Bedarf
2. Alter 6 Monate bis 21 Jahre (die erste qualifizierte Diagnose muss im oder vor dem 18. Lebensjahr gestellt worden sein und der Patient muss von einem pädiatrischen Hämatologen/Onkologen betreut werden)
3. Der Patient erhielt die Diagnose eines Lymphoms oder einer anderen nicht-hämatologischen bösartigen Erkrankung (mit Ausnahme von Tumoren des Zentralnervensystems [ZNS]), bei der der Patient als rezidiviert oder refraktär gilt. (HINWEIS: ZNS-Metastasen sind bei Patienten zulässig, bei denen in den ersten 30 Tagen kein Risiko einer Progression besteht, die neurologisch stabil sind und, wenn sie Kortikosteroide einnehmen, seit mindestens 2 Wochen eine stabile Kortikosteroiddosis erhalten haben.) Patienten, bei denen während des Screenings mehr als 1 maligne Erkrankung vorliegt, sind nicht teilnahmeberechtigt

4. Der Patient muss einen oder mehrere der folgenden Behandlungsstatus haben:

   • Hat bei mindestens 2 vorherigen Chemotherapielinien versagt
   • Es steht keine heilende Chemotherapie-Behandlungsoption zur Verfügung
   • Gilt nicht als Kandidat für die verfügbaren Chemotherapie-Behandlungsoptionen
5. Bei steigender Dosis kann es bei Patienten zu einer nicht messbaren Erkrankung kommen (z. B. Knochenmarks-/Knochenbeteiligung oder diffuse Tumoren).
6. Bei der Dosissteigerung kann es bei Patienten zu einer nicht messbaren Erkrankung kommen, wenn der Behandlungsstandard die Notwendigkeit einer adjuvanten Chemotherapie nach einer definitiven Operation oder Bestrahlung anzeigt, für die aber keine Standard-Chemotherapieoptionen verfügbar sind
7. Bei der Rekrutierung von Expansionskohorten müssen Patienten an einer Krankheit leiden, deren Ansprechen und Fortschreiten gemäß den Standardkriterien für ihre Diagnose auswertbar oder messbar ist (siehe Anhänge: RECIST 1.1-Kriterien für die Bewertung solider Tumoren, einschließlich Neuroblastomen, Anhang 18.4), Bewertung von Neuroblastomen [ Anhang 18.6] und die Lymphom-Stufen- und Krankheitsreaktionskriterien [Anhang 18.5])
8. Karnofsky-Lansky-Leistungsstatus (je nach Alter des Patienten) ≥50 (Anhang 18.1)

9. Der Patient muss über eine oder mehrere der folgenden Herzfunktionsmessungen mittels Echokardiogramm verfügen:

   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥55 %
   • Linksventrikuläre Verkürzungsfraktion (LVSF) ≥27 %
10. Hämoglobin ≥8 g/dl (kann nach der Transfusion sein)
11. Thrombozytenzahl ≥75 × 109/L
12. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥0,75 × 109/L
13. Direktes/konjugiertes Bilirubin im Serum ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); Patienten mit klinisch diagnostiziertem Gilbert-Syndrom und Gesamtbilirubin ≤ 5 × ULN können aufgenommen werden
14. Aspartataminotransferase (AST; auch Serumglutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT] genannt) und Alaninaminotransferase (ALT; auch Serumglutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT] genannt) ≤ 2,5 × ULN oder ≤ 5 × ULN, wenn die Erhöhung auf eine Leberbeteiligung zurückzuführen ist durch Tumor
15. Serumkreatinin ≤2 × ULN

16. Patienten müssen die folgenden Kriterien im Hinblick auf eine vorangegangene Krebstherapie, Strahlentherapie und Stammzelltransplantation erfüllen:

    1. Myelosuppressive Chemotherapie: Es müssen mindestens 3 Wochen seit Abschluss der myelosuppressiven Chemotherapie (4 Wochen bei vorheriger Nitrosoharnstofftherapie) und dem Abklingen aller nichthämatologischen Toxizitäten auf ≤ Grad 1 vergangen sein.

    2. Biologisch (antineoplastisches Mittel):

       • Orale Tyrosinkinaseinhibitoren oder andere ähnliche Mittel. Seit Abschluss der Therapie mit einem biologischen Wirkstoff müssen mindestens 7 Tage vergangen sein und alle nicht-hämatologischen Toxizitäten müssen vor der Einschreibung auf ≤ Grad 1 abgeklungen sein
       • Anti-IGFR-1R und andere monoklonale Antikörper: Die kürzere von 3 Halbwertszeiten oder 6 Wochen muss seit der vorherigen Therapie mit monoklonalen Antikörpern und dem Abklingen aller nicht-hämatologischen Toxizitäten auf ≤ Grad 1 vor der Einschreibung verstrichen sein
    3. Myeloischer Wachstumsfaktor: Darf nicht innerhalb einer Woche vor Beginn dieser Studie erhalten worden sein (2 Wochen im Fall von PEG-Filgrastim).
    4. Strahlentherapie: Vor der Einschreibung müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein und alle nicht-hämatologischen Toxizitäten müssen auf ≤ Grad 1 abgeklungen sein. Zuvor bestrahlte Läsionen können nicht zur Beurteilung des Ansprechens herangezogen werden, es sei denn, diese Stellen sind die Stellen, an denen die Krankheit fortschreitet
    5. Stammzelltransplantation (SCT): Für die autologe SCT müssen ≥3 Monate vergangen sein. Bei der allogenen SCT müssen mindestens 6 Monate vergangen sein und es dürfen keine Hinweise auf eine aktive Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung vorliegen
17. Alle akuten Toxizitäten im Zusammenhang mit der vorherigen Behandlung erholten sich auf Grad ≤ 1, mit Ausnahme von Alopezie und hämatologischen Parametern, die in den Einschlusskriterien angegeben sind
18. Bereitschaft und Fähigkeit, den im Studienprotokoll geforderten Besuchsplan und die Beurteilungen einzuhalten, einschließlich einer wirksamen Empfängnisverhütung (Abschnitt 5.4) für sexuell aktive Patienten

Ausschlusskriterien:

1. Vom Forscher vorhergesagte Lebenserwartung von weniger als zwei Monaten
2. Vom Forscher vorhergesagte Unfähigkeit, die Nebenwirkungen einer Pixantron-Monotherapie für weniger als zwei Monate zu tolerieren
3. Vorherige Anthracyclin-Behandlung mit einer kumulativen Dosis von mehr als 450 mg/m2 (berechnet auf Basis von Doxorubicin-Äquivalenten)
4. Aktive Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI) ≥ Grad 3 oder eine Infektion niedrigeren Grades, die als resistent oder refraktär gegenüber verfügbaren antimikrobiellen Wirkstoffen gilt, oder eine Infektion, die eine fortlaufende Antibiotikabehandlung erfordert
5. Größere Operation ≤7 Tage und/oder mit unvollständiger/unzureichender Wundheilung vor Beginn der Studienbehandlung
6. Bekannte akute oder chronische Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virusinfektion
7. Bekannte Seropositivität für das Humane Immundefizienzvirus (HIV)
8. Jede experimentelle/prüfende Therapie ≤28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung
9. Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate
10. Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV der New York Heart Association
11. Jegliche Kontraindikation, bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen ein oder mehrere Prüfpräparate
12. Schwanger oder stillend
13. Geplante Strahlentherapie oder chirurgische Eingriffe für die entsprechende bösartige Erkrankung
14. Alle psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Umstände, die möglicherweise die Einhaltung der Studienabläufe oder Nachsorgepläne behindern
15. Andere schwere und/oder unkontrollierte medizinische Erkrankungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, oder jede medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich machen oder die Interpretation der Daten erschweren würde