Estudo de escalonamento de dose de monoterapia com pixantrona em pacientes pediátricos com câncer recidivante ou refratário

Critério de inclusão:

1. O paciente e/ou responsável assinou o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido aprovado pelo Conselho de Ética Institucional ou Comitê de Ética Institucional, conforme o caso e necessário, por idade
2. Idade de 6 meses a 21 anos (o diagnóstico de qualificação inicial deve ter sido feito antes dos 18 anos de idade e o paciente deve estar sob os cuidados de um hematologista/oncologista pediátrico)
3. O paciente recebeu um diagnóstico de linfoma ou qualquer malignidade não hematológica (exceto tumores do sistema nervoso central [SNC]) para o qual o paciente é considerado recidivante ou refratário. (OBSERVAÇÃO: Metástases no SNC são permitidas em pacientes considerados sem risco de progressão durante os primeiros 30 dias, que estejam neurologicamente estáveis ​​e, se estiverem em uso de corticosteroides, estejam em uma dose estável de corticosteroides por pelo menos 2 semanas.) Pacientes com >1 malignidade em andamento durante a triagem não são elegíveis

4. O paciente deve ter um ou mais dos seguintes status de tratamento:

   • Falhou pelo menos 2 linhas anteriores de quimioterapia
   • Não tem opção de tratamento quimioterápico curativo disponível
   • Não é considerado um candidato para opções de tratamento quimioterápico disponíveis
5. No acúmulo de escalonamento de dose, os pacientes podem ter doença não mensurável (como envolvimento da medula óssea/óssea ou tumores difusos)
6. No acúmulo de escalonamento de dose, os pacientes podem ter doença não mensurável nos casos em que o padrão de tratamento indicaria a necessidade de quimioterapia adjuvante após cirurgia definitiva ou radioterapia, mas para os quais não há opções padrão de quimioterapia disponíveis
7. No acréscimo de coorte de expansão, os pacientes devem ter doença que seja avaliável ou mensurável quanto à resposta e progressão de acordo com os critérios padrão para seu diagnóstico (Consulte os Apêndices: RECIST 1.1 Critérios para Avaliação de Tumores Sólidos, Incluindo Neuroblastoma, Apêndice 18.4], Avaliação de Neuroblastoma [ Apêndice 18.6], e os Critérios de Estadiamento do Linfoma e Resposta à Doença [Apêndice 18.5])
8. Status de desempenho de Karnofsky-Lansky (conforme a idade do paciente) ≥50 (Apêndice 18.1)

9. O paciente deve ter uma ou mais das seguintes medidas de função cardíaca por ecocardiograma:

   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥55%
   • Fração de encurtamento ventricular esquerdo (LVSF) ≥27%
10. Hemoglobina ≥8 g/dL (pode ser pós-transfusão)
11. Contagem de plaquetas ≥75 × 109/L
12. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥0,75 × 109/L
13. Bilirrubina sérica direta/conjugada ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN); pacientes com síndrome de Gilbert clinicamente diagnosticada e bilirrubina total ≤5 × ULN podem ser inscritos
14. Aspartato aminotransferase (AST; também chamada de transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT; também chamada de transaminase glutâmico-pirúvica sérica [SGPT]) ≤2,5 × LSN ou ≤5 × LSN se a elevação for devida a envolvimento hepático por tumor
15. Creatinina sérica ≤2 × LSN

16. Os pacientes devem atender aos seguintes critérios com relação à terapia anterior contra o câncer, radioterapia e transplantes de células-tronco:

    1. Quimioterapia mielossupressora: Pelo menos 3 semanas devem ter decorrido desde o término da quimioterapia mielossupressora (4 semanas se nitrosourea anterior) e resolução de todas as toxicidades não hematológicas para ≤ grau 1.

    2. Biológicos (agente antineoplásico):

       • Inibidores orais de tirosina quinase ou outros agentes similares. Pelo menos 7 dias devem ter decorrido desde a conclusão da terapia com um agente biológico e todas as toxicidades não hematológicas devem ter sido resolvidas para ≤ grau 1 antes da inscrição
       • Anti-IGFR-1R e outros anticorpos monoclonais: o mais curto de 3 meias-vidas ou 6 semanas deve ter decorrido desde a terapia de anticorpo monoclonal anterior e resolução de todas as toxicidades não hematológicas para ≤ grau 1 antes da inscrição
    3. Fator de crescimento mielóide: não deve ter recebido dentro de 1 semana antes da entrada neste estudo (2 semanas no caso de PEG-filgrastim)
    4. Radioterapia: pelo menos 4 semanas devem ter se passado e todas as toxicidades não hematológicas devem ter sido resolvidas para ≤ grau 1 antes da inscrição. Lesões previamente irradiadas não podem ser usadas para avaliar a resposta, a menos que esses locais sejam os locais de progressão da doença
    5. Transplante de células-tronco (SCT): Para SCT autólogo, ≥3 meses devem ter decorrido. Para SCT alogênico, ≥6 meses devem ter decorrido e não deve haver evidência de doença ativa do enxerto contra o hospedeiro
17. Todas as toxicidades agudas relacionadas ao tratamento anterior recuperaram para grau ≤1, exceto alopecia e parâmetros hematológicos especificados nos critérios de inclusão
18. Vontade e capacidade de cumprir o cronograma de visitas e avaliações exigidas pelo protocolo do estudo, incluindo controle de natalidade eficaz (Seção 5.4) para pacientes sexualmente ativos

Critério de exclusão:

1. Expectativa de vida prevista pelo investigador de menos de dois meses
2. Incapacidade prevista pelo investigador para tolerar os efeitos adversos do tratamento com monoterapia com pixantrona por menos de dois meses
3. Tratamento prévio com antraciclina com uma dose cumulativa superior a 450 mg/m2 (calculada com base nos equivalentes de doxorrubicina)
4. Active National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) ≥grau 3 infecção, ou uma infecção de grau inferior considerada resistente ou refratária aos agentes antimicrobianos disponíveis, ou infecção que requer tratamento antibiótico contínuo
5. Cirurgia de grande porte ≤ 7 dias e/ou com cicatrização incompleta/inadequada antes do início do tratamento do estudo
6. Infecção aguda ou crônica conhecida pelo vírus da hepatite B ou hepatite C
7. Soropositividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
8. Qualquer terapia experimental/de investigação ≤28 dias antes do início do tratamento do estudo
9. Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses
10. Insuficiência cardíaca classe II, III ou IV da New York Heart Association
11. Qualquer contraindicação, alergia conhecida ou hipersensibilidade a qualquer medicamento em investigação
12. Grávida ou lactante
13. Radioterapia planejada ou procedimentos cirúrgicos para a malignidade qualificada
14. Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa dificultar o cumprimento dos procedimentos do estudo ou cronogramas de acompanhamento
15. Outra doença médica grave e/ou não controlada que possa comprometer a participação no estudo, ou qualquer condição médica ou psiquiátrica que, na opinião do investigador, tornaria a administração do medicamento do estudo perigosa ou obscureceria a interpretação dos dados