Evaluación de eficacia y seguridad de IBI308 en el tratamiento de pacientes con linfoma de Hodgkin clásico en recaída/refractario (ORIENT-1)

Criterios de inclusión:

1. Linfoma de Hodgkin clásico (cHL) confirmado histopatológicamente.
2. cHL recidivante/refractario, que fracasó en la terapia de segunda línea y superior (incluida la radioterapia y el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, TACM); el sujeto sin respuesta o con progresión después de ASCT es elegible.
3. Al menos una enfermedad medible (eje largo > 15 mm o eje corto > 10 mm, con captación en 18FDG-PET)
4. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) 0-2.
5. Formulario de consentimiento informado por escrito firmado y dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas y otros requisitos del estudio.
6. Edad ≥ 18.
7. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
8. Los sujetos con potencial reproductivo deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el curso del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del medicamento del estudio.

9. Función adecuada de órganos y médula ósea:

   1. Recuento de células sanguíneas: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 0,75 × 109/L; recuento de plaquetas (PLT) ≥ 50 × 109 / L; contenido de hemoglobina (HGB) ≥ 8,0 g/dL; sin infusión de factor estimulante de colonias de granulocitos, plaquetas o glóbulos rojos en los últimos 14 días.
   2. Función hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × límite superior normal (ULN); alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN.
   3. Función renal: creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN.
   4. Función tiroidea: hormona estimulante de la tiroides (TSH) en rango normal (se pueden inscribir anomalías de TSH debidas a causas no autoinmunes).

Criterio de exclusión:

1. Linfoma de Hodgkin con predominio linfocitario nodular conocido.
2. Linfoma del sistema nervioso central conocido.
3. Recibió ASCT dentro de los 90 días de la primera dosis del medicamento del estudio.
4. Exposición previa a cualquier anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4.
5. Participar actualmente en un estudio clínico intervencionista, a menos que participe en un estudio observacional o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
6. Recibió cualquier agente en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
7. Recibió la última dosis de radioterapia o terapia antitumoral (quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia tumoral o embolización arterial) dentro de las 3 semanas posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio; recibió la última dosis de nitrosourea o mitomicina C dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
8. Recibió tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal están permitidos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.
9. Recibió una vacuna viva dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio o planea recibir una vacuna viva durante el período del estudio.
10. Se sometió a una operación mayor (craneotomía, toracotomía o laparotomía) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio o herida abierta, úlcera o fractura.
11. Enfermedades autoinmunes activadas, conocidas o sospechadas o antecedentes de la enfermedad con dos años antes de la inscripción. El vitíligo, la psoriasis, la caída del cabello o la enfermedad de Graves que no necesitan tratamiento sistémico en 2 años, o el hipotiroidismo que solo necesita terapia de reemplazo de hormona tiroidea, o la diabetes tipo 1 que solo necesitan terapia de reemplazo de insulina son elegibles para la inscripción.
12. Trastornos de inmunodeficiencia primaria conocidos.
13. Tuberculosis activa.
14. Antecedentes conocidos de trasplante alogénico de órganos o de células madre hematopoyéticas alogénicas.
15. Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquier anticuerpo monoclonal o a cualquier componente utilizado en su preparación.

16. Enfermedad concomitante no controlada, que incluye pero no se limita a:

    1. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (positivo para anticuerpos contra el VIH)
    2. Infección grave activa o mal controlada
    3. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (grado Ⅲ-IV de la New York Heart Association) o arritmia sintomática mal controlada
    4. Hipertensión arterial mal controlada (PAS ≥ 160 mmHg o PAD ≥ 100 mmHg) con tratamiento estándar
    5. Evento de tromboembolismo arterial previo, incluido infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción
    6. Pérdida de sangre previa que amenaza la vida o hemorragia gastrointestinal/varicosidad de grado 3/4 que requiere infusión de sangre, intervención endoscópica o quirúrgica dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción
    7. Trombosis venosa profunda previa, embolia pulmonar o cualquier otro evento tromboembólico grave (la trombosis causada por el catéter o el puerto implantado o la trombosis venosa superficial no se consideran eventos tromboembólicos graves) en los 3 meses anteriores a la inscripción
    8. Antecedentes de trastorno metabólico no controlado, enfermedad orgánica o sistémica no maligna o reacción carcinomatosa secundaria, con alto riesgo médico y/o incertidumbre en la evaluación de la supervivencia
    9. Con encefalopatía hepática, síndrome hepato-renal o cirrosis hepática de Child-Pugh grado B o superior.
    10. Antecedentes de obstrucción intestinal o de las siguientes enfermedades: enfermedad inflamatoria intestinal o resección intestinal extensa (resección colónica parcial o resección extensa de intestino delgado, concomitante con diarrea crónica), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica
    11. Otras enfermedades agudas o crónicas, enfermedades mentales o resultados anormales de las pruebas de laboratorio que pueden conducir a los siguientes resultados: aumentar el riesgo de participar en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o interferir con la interpretación de los resultados del estudio y considerados por el investigador como "NO elegible para participar en este estudio
17. Infección por hepatitis B activa aguda o crónica conocida (es elegible un sujeto portador crónico de VHB o HBsAg positivo no activo) o hepatitis C activa aguda o crónica (es elegible un sujeto con anticuerpos negativos contra el VHC; se requiere un examen de ARN del VHC para sujetos con anticuerpos contra el VHC positivos, el sujeto elegible para la inscripción si el resultado fue negativo)
18. Antecedentes de perforación gastrointestinal y/o fístula dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción
19. Sujetos con enfermedad pulmonar intersticial
20. Derrame del tercer espacio no controlado, p. la ascitis o el derrame pleural no se pueden drenar o controlar

21. Otras neoplasias malignas primarias, con la excepción de:

    1. Neoplasia maligna curable (p. carcinoma papilar de tiroides)
    2. Sin enfermedad activa en los últimos 5 años y con muy bajo riesgo de recurrencia
    3. Cáncer de piel no melanoma o nevo maligno tipo peca con tratamiento adecuado y sin evidencia de recurrencia;
    4. Carcinoma in situ adecuadamente tratado
22. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.