Estudio de venetoclax en combinación con quimioterapia en pacientes pediátricos con leucemia mieloide aguda refractaria o recidivante o leucemia aguda de linaje ambiguo
Un estudio de cohorte de fase I y de expansión de venetoclax en combinación con quimioterapia en pacientes pediátricos con leucemia mieloide aguda refractaria o recidivante
El propósito de este estudio es probar la seguridad y determinar la mejor dosis de venetoclax y citarabina cuando se administran con o sin idarrubicina en el tratamiento de pacientes pediátricos con leucemia mieloide aguda (LMA) que no respondieron al tratamiento (refractarios) o que regresaron después tratamiento (recaída).
OBJETIVO PRIMARIO: Determinar una combinación tolerable de venetoclax más quimioterapia en pacientes pediátricos con LMA recidivante o refractaria o leucemia aguda de linaje ambiguo. Los criterios de valoración principales son las dosis de fase 2 recomendadas (RP2D) de venetoclax más citarabina y venetoclax más citarabina e idarrubicina.
OBJETIVO SECUNDARIO: Estimar la tasa de respuesta global a la combinación de venetoclax y quimioterapia en pacientes pediátricos con LMA en recaída o refractaria o leucemia aguda de linaje ambiguo. Los criterios de valoración secundarios son las tasas de remisión completa (CR) y remisión completa con recuperación de recuento incompleta (CRi) para los pacientes tratados en el RP2D.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este estudio se realizará en dos partes:
- Parte 1 - Aumento de dosis: El objetivo de la Parte 1 del estudio es encontrar la combinación tolerable más alta y las dosis de fase 2 recomendadas (RP2D) de venetoclax más citarabina y venetoclax más citarabina e idarrubicina que se pueden administrar a pacientes con leucemia.
- Parte 2 - Expansión de dosis: Después de determinar las dosis en la Parte 1, los pacientes se inscribirán en la Parte 2 para observar los efectos de venetoclax más citarabina y venetoclax más citarabina e idarrubicina.
Dependiendo de cuándo se inscriban los participantes en el estudio, los participantes de la Parte 1 recibirán uno de los siguientes cursos de terapia:
- Venetoclax diariamente en los días 1-28; citarabina cada 12 horas los días 8-17; O
- Venetoclax diariamente en los días 1-28; citarabina cada 12 horas en los días 8-11; O
- Venetoclax diariamente en los días 1-28; citarabina cada 12 horas en los días 8-11; idarubicina una vez el día 8; O
- Venetoclax diariamente en los días 1-28; citarabina cada 12 horas los días 8-17; idarubicina una vez el día 8.
Los participantes de la Parte 2 recibirán uno de los siguientes cursos de terapia:
- Venetoclax diariamente en los días 1-28; citarabina - por determinar a partir de la Parte 1 del estudio; O
- Venetoclax diariamente en los días 1-28; citarabina - por determinar a partir de la Parte 1 del estudio; idarubicina una vez el día 8.
La dosis de citarabina será la que se encuentra en la Parte 1 como la dosis más alta y segura.
Aquellos participantes que reciban idarubicina también recibirán dexrazoxano.
Nota: La Parte 1 ha sido completada. Los participantes de la Parte 2 reciben lo siguiente determinado de la Parte 1 del estudio:
- Venetoclax diariamente en los días 1-28; citarabina cada 12 horas los días 8-11 O
- Venetoclax diariamente en los días 1-28; citarabina cada 12 horas los días 8-11; idarubicina una vez el día 8.
Todos los participantes de la Parte 1 y la Parte 2 reciben una quimioterapia intratecal (IT) antes de comenzar el primer ciclo. Los pacientes con enfermedad del SNC recibirán terapia IT semanal hasta que el líquido cefalorraquídeo esté libre de leucemia (mínimo de 4 dosis). La aspiración de médula ósea y la biopsia para evaluar la respuesta se realizarán entre los días 28 y 42 del ciclo 1. Los pacientes que logran una remisión completa/remisión completa con recuperación de conteo incompleta/remisión parcial (CR/CRi/PR) y que no experimentan toxicidad inaceptable durante el ciclo 1 pueden recibir hasta cuatro ciclos de quimioterapia.
Cohorte C (Enmienda 5.0): El tratamiento de los participantes inscritos en la cohorte C incluirá: Venetoclax diariamente los días 1 a 21; citarabina cada 12 horas los días 8-11; azacitidina días 1-7. Los participantes recibirán una quimioterapia intratecal (IT) antes de comenzar el primer ciclo. Los participantes con enfermedad del SNC recibirán ITMHA semanalmente hasta que el líquido cefalorraquídeo esté libre de leucemia.
El diseño de 6 rotantes se utilizará para determinar la seguridad de la cohorte C. Después de que la cohorte C se considere segura, se inscribirán pacientes adicionales, si es necesario, de modo que al menos 6 pacientes sean tratados en la cohorte C para confirmar la tolerabilidad. Después de confirmar la tolerabilidad, se tratarán 6 pacientes adicionales para explorar la actividad.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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California
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Palo Alto, California, Estados Unidos, 94304
- Lucille Packard Children's Hospital Stanford University
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Estados Unidos, 27599
- UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
-
-
Tennessee
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Memphis, Tennessee, Estados Unidos, 38105
- St. Jude Children's Research Hospital
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Los participantes deben tener un diagnóstico de LMA o leucemia aguda de linaje ambiguo (leucemia aguda indiferenciada o leucemia aguda de fenotipo mixto) y tener leucemia refractaria, definida como leucemia persistente después de al menos dos ciclos de quimioterapia de inducción; o leucemia recidivante, definida como la reaparición de la leucemia después de lograr la remisión.
Los pacientes en todas las categorías anteriores deben tener ≥ 5 % de blastos en la médula ósea evaluados por morfología o ≥ 1 blastos en la médula ósea evaluados por citometría de flujo. Sin embargo, si no se puede obtener una muestra de médula ósea adecuada, los pacientes pueden inscribirse si hay evidencia inequívoca de leucemia con ≥ 5% de blastos en la sangre periférica. Además, los pacientes en todas las categorías no deben ser elegibles para someterse a una terapia curativa, como SCT inmediato, debido a la carga de la enfermedad, el tiempo necesario para identificar un donante de células madre u otras razones.
* Función adecuada del órgano definida como la siguiente:
- Bilirrubina directa ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
- AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 4 x LSN
- Creatinina normal para la edad o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 ml/min/1,73 m2
Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 40% o fracción de acortamiento ≥ 25%
- Los pacientes de St. Jude deben tener entre 2 años y ≤ 21 años de edad, estar en terapia (paciente activo) o dentro de los 3 años posteriores a la finalización de la terapia. Los pacientes tratados en centros colaboradores deben tener ≤ 24 años.
- Estado funcional: Lansky ≥ 50 para pacientes ≤ 16 años y Karnofsky ≥ 50 % para pacientes > 16 años.
- Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos agudos de toda la terapia anterior y no pueden tener evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD)
Criterio de exclusión:
- No debe estar embarazada ni amamantando. Los hombres o mujeres con potencial reproductivo deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos efectivos durante la duración de la participación en el estudio.
- Los pacientes con síndrome de Down, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica juvenil o síndromes de insuficiencia de la médula ósea no son elegibles.
- Infección descontrolada. Las infecciones controladas con agentes antimicrobianos simultáneos son aceptables y la profilaxis antimicrobiana según las pautas institucionales es aceptable.
- Deterioro de la función GI o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de venetoclax.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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EXPERIMENTAL: Tratamiento
En la Parte 1, venetoclax con citarabina se administrará inicialmente en el nivel de dosis 1 y se aumentará en función de la tolerabilidad. La idarubicina se administrará solo en el nivel de dosis 4. Nota: La Parte 1 ha sido completada. Se inscribirán dos cohortes de expansión:
La terapia triple intratecal (ITMHA) se administrará antes del ciclo 1. Los pacientes sin evidencia de leucemia del sistema nervioso central (SNC) no recibirán más terapia de TI durante el ciclo 1. Los pacientes con enfermedad del SNC recibirán ITMHA semanalmente a partir del día 8 hasta que el líquido cefalorraquídeo esté libre de leucemia. Cohorte C: los participantes recibirán venetoclax PO los días 1 a 21, azacitidina IV los días 1 a 7 y citarabina Q12H los días 8 a 11. |
Venetoclax se administrará en forma de tabletas orales, que deben tragarse intactas y no deben triturarse ni alterarse de otra manera para su administración, o como suspensión oral para pacientes que no pueden tragar tabletas.
Otros nombres:
Administrado por vía intravenosa (IV) o intratecal (IT).
Otros nombres:
Dado IV.
Otros nombres:
Dado TI.
Otros nombres:
Dado IV.
Otros nombres:
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Combinación máxima tolerada (MTC)
Periodo de tiempo: 28 días después del inicio de la terapia
|
El MTC será el nivel de intensidad más alto al que se hayan tratado seis participantes, y como máximo un participante experimentará una toxicidad limitante de la intensidad.
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28 días después del inicio de la terapia
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Remisión completa (RC)
Periodo de tiempo: Hasta 6 semanas
|
Se evaluará para los pacientes inscritos en el MTC (RP2D).
Se presentará como una estimación puntual con un intervalo de confianza binomial exacto del 95 %.
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Hasta 6 semanas
|
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Remisión completa con recuperación de conteo incompleta (CRi)
Periodo de tiempo: Hasta 6 semanas
|
Se evaluará para los pacientes inscritos en el MTC (RP2D).
Se presentará como una estimación puntual con un intervalo de confianza binomial exacto del 95 %.
|
Hasta 6 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
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Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (ACTUAL)
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ACTUAL)
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
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- Agentes abortivos
- Antagonistas del ácido fólico
- Venetoclax
- Azacitidina
- Citarabina
- Metotrexato
- Idarubicina
- Hidrocortisona
Otros números de identificación del estudio
- VENAML
- NCI-2017-01129 (REGISTRO: NCI Clinical Trial Registration Program)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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