Atezolizumab con o sin cobimetinib en el tratamiento de pacientes con cáncer metastásico de las vías biliares que no se puede extirpar mediante cirugía o cáncer de vesícula biliar

Criterios de inclusión:

• Colangiocarcinoma o carcinoma de vesícula biliar (GBC) metastásico o no resecable confirmado patológicamente, que haya recibido al menos 1 línea previa de terapia sistémica y no haya recibido más de 2 líneas previas de terapia en el entorno metastásico (recurrencia de la enfermedad = < 6 meses desde la última dosis de la terapia adyuvante en pacientes resecados se considerará la primera línea de terapia)

  • Incluye colangiocarcinoma intrahepático (IHC), colangiocarcinoma extrahepático (EHC) y carcinoma de vesícula biliar (GBC), pero no cánceres de ampolla de vater
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como >= 20 mm (>= 2 cm ) con técnicas convencionales o como >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografía computarizada en espiral, resonancia magnética o calibres por examen clínico; la evaluación debe completarse dentro de las 4 semanas posteriores a la aleatorización
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de cobimetinib en combinación con atezolizumab en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Esperanza de vida mayor a 2 meses
• Leucocitos >= 2500/mcL (dentro de las 2 semanas de la aleatorización)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL (dentro de las 2 semanas posteriores a la aleatorización)
• Plaquetas >= 75,000/mcL (dentro de las 2 semanas de la aleatorización)
• Hemoglobina >= 8 g/dL (dentro de las 2 semanas de la aleatorización)
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (ULN) (sin embargo, los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tienen un nivel de bilirrubina sérica = < 3 x ULN pueden inscribirse) (dentro de las 2 semanas posteriores a la aleatorización)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 x ULN (dentro de las 2 semanas posteriores a la aleatorización)
• Depuración de creatinina >= 30 ml/min/1,73 m^2 según Cockcroft-Gault O creatinina < 1,5 x LSN (dentro de las 2 semanas posteriores a la aleatorización)
• Índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN (esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica, como heparina de bajo peso molecular o warfarina, deben ser con una dosis estable) (dentro de las 2 semanas posteriores a la aleatorización)
• La administración de atezolizumab y cobimetinib puede tener un efecto adverso sobre el embarazo y supone un riesgo para el feto humano, incluida la embrioletalidad; las mujeres en edad fértil deben aceptar usar dos métodos de barrera adecuados o un método de barrera más un método anticonceptivo hormonal para prevenir el embarazo, o abstenerse de la actividad heterosexual (abstinencia total) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio, y durante 5 meses (150 días) después de la última dosis del agente del estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los pacientes varones deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado o abstenerse de la actividad heterosexual (abstinencia total), antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 5 meses (150 días) después de la última dosis del agente del estudio.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pueden participar en el estudio, pero los pacientes positivos para el VIH deben tener:

  • Un régimen estable de terapia antirretroviral de gran actividad (HAART)
  • No se requieren antibióticos o agentes antifúngicos concurrentes para la prevención de infecciones oportunistas
  • Un recuento de CD4 superior a 250 células/mcL y una carga viral del VIH indetectable en las pruebas estándar basadas en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
• Saturación de oxígeno >= 92% en aire ambiente

Criterio de exclusión:

• Recibieron quimioterapia o radioterapia dentro de las 3 semanas previas a la aleatorización o aquellos que no se recuperaron de =< eventos adversos de grado 1 (diferentes a la alopecia) debido a los agentes administrados más de 3 semanas antes; la terapia a base de hierbas destinada a la terapia contra el cáncer debe interrumpirse al menos 1 semana antes de la aleatorización; para los pacientes que recibieron inmunoterapia previa (p. ej., anti-CTLA-4), deben haber transcurrido al menos cinco vidas medias del fármaco antes de que el paciente pueda inscribirse en este estudio; sin embargo, se permiten las siguientes terapias:

  • Terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales
  • Radioterapia paliativa para metástasis óseas >= 2 semanas antes de la aleatorización
• Tratamiento previo con un inhibidor de MEK o inhibidor de ERK
• Tratamiento previo con cualquier anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1, trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órganos sólidos
• Tratamiento con cualquier agente en investigación dentro de las 4 semanas previas al ciclo 1, día 1 o cinco semividas del fármaco (lo que sea más largo)

• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 6 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1;

  • Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden inscribirse
  • Se permite el uso de corticosteroides y mineralocorticoides inhalados (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.

• Pacientes con malignidad primaria conocida del sistema nervioso central (SNC) o metástasis sintomáticas del SNC, con las siguientes excepciones:

  • Se pueden inscribir pacientes con metástasis del SNC asintomáticas tratadas, siempre que se cumplan todos los criterios enumerados anteriormente, así como los siguientes:

    • Demostración radiográfica de estabilidad clínica al finalizar la terapia dirigida al SNC y sin evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección
    • Sin radiación estereotáctica o radiación de todo el cerebro dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización
    • Estudio radiográfico de detección del SNC >= 4 semanas desde la finalización de la radioterapia y >= 2 semanas desde la interrupción de los corticosteroides
• Tiene una neoplasia maligna concurrente conocida que se espera que requiera tratamiento activo dentro de dos años, o puede interferir con la interpretación de los resultados de eficacia y seguridad de este estudio en opinión del investigador tratante; el cáncer de vejiga superficial, los cánceres de piel no melanoma o el cáncer de próstata de bajo grado que no requieren tratamiento no deben excluir la participación en este ensayo
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes
• Alergia o hipersensibilidad a los componentes de las formulaciones de cobimetinib
• Antecedentes de síndrome de QT largo congénito o intervalo QT corregido (QTc) > 450 ms dentro de las 2 semanas posteriores a la aleatorización
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del límite inferior normal institucional (LLN) o por debajo del 50 %, lo que sea más bajo, según lo determinado por ecocardiograma o exploración de adquisición multi-gated (MUGA) dentro de las 4 semanas posteriores a la aleatorización

• Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión relacionados con enfermedades oculares serán excluidos del estudio:

  • Factores de riesgo conocidos de toxicidad ocular, que consisten en cualquiera de los siguientes:

    • Historia de retinopatía serosa
    • Antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR)
    • Evidencia de retinopatía serosa en curso o OVR en la selección
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son fuertes inhibidores o inductores de las enzimas CYP3A4 no son elegibles; estos incluyen hierba de San Juan o hiperforina (potente inductor de la enzima CYP3A4) y jugo de toronja (potente inhibidor de la enzima citocromo P450 CYP3A4); tales sustancias pueden aumentar o disminuir significativamente el nivel sérico de cobimetinib; Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas

• Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluida la hepatitis activa viral, alcohólica u otra; cirrosis; hígado graso; y enfermedad hepática hereditaria

  • Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpos anti-HBc [anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B] positiva) son elegibles
  • Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC

• Antecedentes o riesgo de enfermedad autoinmune, que incluye, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, enfermedad autoinmune enfermedad tiroidea, vasculitis o glomerulonefritis

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles

  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos siempre que cumplan las siguientes condiciones:

    • La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA)
    • La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia (p. ej., hidrocortisona al 2,5 %, butirato de hidrocortisona al 0,1 %, flucinolona al 0,01 %, desonida al 0,05 %, dipropionato de aclometasona al 0,05 %).
    • Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (que no requieren psoraleno más radiación ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina; esteroides orales o de alta potencia)
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección; se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)
• Infecciones graves dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización, incluidas, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
• Signos o síntomas de infección en las 2 semanas anteriores a la aleatorización
• Recibió antibióticos orales o intravenosos (IV) dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización; los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el transcurso del estudio

• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio y hasta 5 meses después de la última dosis de atezolizumab

  • La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo); los pacientes no deben recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, el día 1 o en cualquier momento durante el estudio

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, tuberculosis (TB) activa, insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio

  • La ICC sintomática se define como ICC de clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA)
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se espera que tanto atezolizumab como cobimetinib causen daño fetal si se usan durante el embarazo; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con cobimetinib o atezolizumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con cualquiera de los dos tratamientos; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio
• Incapacidad o falta de voluntad para tragar pastillas
• Antecedentes de síndrome de malabsorción u otra afección que podría interferir con la absorción enteral
• Ascitis clínicamente significativa, definida como ascitis que es sintomática o ha resultado en una paracentesis en los últimos 3 meses