Atezolizumab con o senza cobimetinib nel trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del dotto biliare che non può essere rimosso chirurgicamente o carcinoma della cistifellea

Criterio di inclusione:

• Colangiocarcinoma o carcinoma della colecisti (GBC) metastatico o non resecabile confermato patologicamente, avendo ricevuto almeno 1 precedente linea di terapia sistemica e non più di 2 precedenti linee di terapia nel setting metastatico (recidiva della malattia = < 6 mesi dall'ultima dose di la terapia adiuvante nei pazienti resecati sarà considerata la prima linea di terapia)

  • Include colangiocarcinoma intraepatico (IHC), colangiocarcinoma extraepatico (EHC) e carcinoma della cistifellea (GBC), ma non ampolla di tumori Vater
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm (>= 2 cm ) con tecniche convenzionali o come >= 10 mm (>= 1 cm) con TAC spirale, RM o calibri mediante esame clinico; la valutazione deve essere completata entro 4 settimane dalla randomizzazione
• Età >= 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di cobimetinib in combinazione con atezolizumab in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Aspettativa di vita superiore a 2 mesi
• Leucociti >= 2.500/mcL (entro 2 settimane dalla randomizzazione)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL (entro 2 settimane dalla randomizzazione)
• Piastrine >= 75.000/mcL (entro 2 settimane dalla randomizzazione)
• Emoglobina >= 8 g/dL (entro 2 settimane dalla randomizzazione)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (tuttavia, i pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica = < 3 x ULN possono essere arruolati) (entro 2 settimane dalla randomizzazione)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3 x ULN (entro 2 settimane dalla randomizzazione)
• Clearance della creatinina >= 30 ml/min/1,73 m^2 secondo Cockcroft-Gault OPPURE creatinina < 1,5 x ULN (entro 2 settimane dalla randomizzazione)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN (questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici, come eparina a basso peso molecolare o warfarin, devono essere a dose stabile) (entro 2 settimane dalla randomizzazione)
• La somministrazione di atezolizumab e cobimetinib può avere un effetto avverso sulla gravidanza e comporta un rischio per il feto umano, inclusa la letalità embrionale; le donne in età fertile devono accettare di utilizzare due metodi di barriera adeguati o un metodo di barriera più un metodo contraccettivo ormonale per prevenire la gravidanza, o di astenersi dall'attività eterosessuale (astinenza completa) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio, e per 5 mesi (150 giorni) dopo l'ultima dose dell'agente dello studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; i pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato o di astenersi dall'attività eterosessuale (astinenza completa), prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 5 mesi (150 giorni) dopo l'ultima dose dell'agente dello studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono ammessi allo studio, ma i pazienti HIV positivi devono avere:

  • Un regime stabile di terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART)
  • Nessun requisito per antibiotici concomitanti o agenti antimicotici per la prevenzione delle infezioni opportunistiche
  • Una conta di CD4 superiore a 250 cellule/mcL e una carica virale dell'HIV non rilevabile nei test standard basati sulla reazione a catena della polimerasi (PCR)
• Saturazione di ossigeno >= 92% in aria ambiente

Criteri di esclusione:

• - Ricevuti chemioterapia o radioterapia entro 3 settimane prima della randomizzazione o coloro che non si sono ripresi a =< eventi avversi di grado 1 (diversi dall'alopecia) a causa di agenti somministrati più di 3 settimane prima; la terapia erboristica intesa come terapia antitumorale deve essere interrotta almeno 1 settimana prima della randomizzazione; per i pazienti che hanno ricevuto una precedente immunoterapia (ad esempio anti-CTLA-4), devono essere trascorse almeno cinque emivite del farmaco prima che il paziente possa iscriversi a questo studio; sono comunque consentite le seguenti terapie:

  • Terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali
  • Radioterapia palliativa per metastasi ossee >= 2 settimane prima della randomizzazione
• Precedente trattamento con un inibitore MEK o un inibitore ERK
• Precedente trattamento con qualsiasi anticorpo anti-PD-1 o anti-PD-L1, precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organi solidi
• Trattamento con qualsiasi agente sperimentale entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o cinque emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo)

• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [anti-TNF]) entro 6 settimane prima del ciclo 1 giorno 1;

  • Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea)
  • È consentito l'uso di corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria (ad esempio, fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza adrenocorticale

• Pazienti con neoplasia primaria nota del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi sintomatiche del SNC, con le seguenti eccezioni:

  • Possono essere arruolati pazienti con metastasi del SNC trattate asintomatiche, a condizione che siano soddisfatti tutti i criteri sopra elencati e quanto segue:

    • Dimostrazione radiografica di stabilità clinica al completamento della terapia diretta al SNC e nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo studio radiografico di screening
    • Nessuna radiazione stereotassica o radiazione dell'intero cervello entro 28 giorni prima della randomizzazione
    • Studio radiografico di screening del sistema nervoso centrale >= 4 settimane dal completamento della radioterapia e >= 2 settimane dall'interruzione dei corticosteroidi
• Ha un tumore maligno concomitante noto che dovrebbe richiedere un trattamento attivo entro due anni o può interferire con l'interpretazione dei risultati di efficacia e sicurezza di questo studio secondo l'opinione dello sperimentatore curante; carcinoma superficiale della vescica, tumori cutanei non melanoma o carcinoma prostatico di basso grado che non richiedono terapia non dovrebbero escludere la partecipazione a questo studio
• Ipersensibilità nota ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti
• Allergia o ipersensibilità ai componenti delle formulazioni di cobimetinib
• Storia di sindrome congenita del QT lungo o intervallo QT corretto (QTc) > 450 msec entro 2 settimane dalla randomizzazione
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al di sotto del limite inferiore istituzionale della norma (LLN) o inferiore al 50%, a seconda di quale sia inferiore, come determinato dall'ecocardiogramma o dalla scansione di acquisizione multi-gated (MUGA) entro 4 settimane dalla randomizzazione

• I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione relativi alla malattia oculare saranno esclusi dall'ingresso nello studio:

  • Fattori di rischio noti per la tossicità oculare, costituiti da uno dei seguenti:

    • Storia di retinopatia sierosa
    • Storia di occlusione della vena retinica (RVO)
    • Evidenza di retinopatia sierosa in corso o RVO allo screening
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori degli enzimi CYP3A4 non sono idonei; questi includono erba di San Giovanni o iperforina (potente induttore dell'enzima CYP3A4) e succo di pompelmo (potente inibitore dell'enzima CYP3A4 del citocromo P450); tali sostanze possono aumentare o diminuire significativamente il livello sierico di cobimetinib; come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico

• Malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; cirrosi; fegato grasso; e malattia epatica ereditaria

  • I pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come aventi un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e un test dell'anticorpo anti-HBc [anticorpo contro l'antigene centrale dell'epatite B] positivo) sono idonei
  • I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV

• Storia o rischio di malattia autoimmune, inclusi, ma non limitati a, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barre, sclerosi multipla, autoimmune malattie della tiroide, vasculite o glomerulonefrite

  • Possono essere ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile possono essere idonei

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico della vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

    • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA)
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza (ad es. idrocortisone 2,5%, idrocortisone butirrato 0,1%, flucinolone 0,01%, desonide 0,05%, aclometasone dipropionato 0,05%)
    • Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi (non richiede psoralene più radiazioni ultraviolette A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali)
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace (TC) di screening; è consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione, incluso, ma non limitato a, ricovero per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Segni o sintomi di infezione nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione
• Ricevuti antibiotici per via orale o endovenosa (IV) entro 2 settimane prima della randomizzazione; i pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono ammissibili
• Procedura chirurgica maggiore nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio

• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della randomizzazione o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio e fino a 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab

  • La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa); i pazienti non devono ricevere il vaccino influenzale vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti il ​​ciclo 1, il giorno 1 o in qualsiasi momento durante lo studio

• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, tubercolosi (TBC) attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF), angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio

  • La CHF sintomatica è definita come malattia di classe II o superiore della CHF della New York Heart Association (NYHA).
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché si prevede che sia atezolizumab che cobimetinib causino danno fetale se usati durante la gravidanza; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con cobimetinib o atezolizumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con una delle due terapie; questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Incapacità o riluttanza a ingoiare pillole
• Storia di sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento enterale
• Ascite clinicamente significativa, definita come ascite sintomatica o che ha provocato una paracentesi negli ultimi 3 mesi