Atezolizumab avec ou sans cobimétinib dans le traitement des patients atteints d'un cancer métastatique des voies biliaires qui ne peut pas être retiré par chirurgie ou d'un cancer de la vésicule biliaire

Critère d'intégration:

• Cholangiocarcinome métastatique ou non résécable ou carcinome de la vésicule biliaire (GBC) confirmé pathologiquement, ayant reçu au moins 1 ligne de traitement systémique antérieure, et n'ayant pas reçu plus de 2 lignes de traitement antérieures dans le contexte métastatique (récidive de la maladie = < 6 mois à compter de la dernière dose de le traitement adjuvant chez les patients réséqués sera considéré comme la première ligne de traitement)

  • Comprend le cholangiocarcinome intrahépatique (IHC), le cholangiocarcinome extrahépatique (EHC) et le carcinome de la vésicule biliaire (GBC), mais pas l'ampoule des cancers vater
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme >= 20 mm (>= 2 cm ) avec des techniques conventionnelles ou comme >= 10 mm (>= 1 cm) avec tomodensitométrie spiralée, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique ; l'évaluation doit être terminée dans les 4 semaines suivant la randomisation
• Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du cobimétinib en association avec l'atezolizumab chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Espérance de vie supérieure à 2 mois
• Leucocytes >= 2 500/mcL (dans les 2 semaines suivant la randomisation)
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL (dans les 2 semaines suivant la randomisation)
• Plaquettes >= 75 000/mcL (dans les 2 semaines suivant la randomisation)
• Hémoglobine >= 8 g/dL (dans les 2 semaines suivant la randomisation)
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (cependant, les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique = < 3 x LSN peuvent être recrutés) (dans les 2 semaines suivant la randomisation)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x LSN (dans les 2 semaines suivant la randomisation)
• Clairance de la créatinine >= 30 mL/min/1,73 m^2 selon Cockcroft-Gault OU créatinine < 1,5 x LSN (dans les 2 semaines suivant la randomisation)
• Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN (ceci s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique ; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique, telle que l'héparine de bas poids moléculaire ou la warfarine, doivent être à dose stable) (dans les 2 semaines suivant la randomisation)
• L'administration d'atezolizumab et de cobimetinib peut avoir un effet indésirable sur la grossesse et présente un risque pour le fœtus humain, notamment de létalité embryonnaire ; les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser soit deux méthodes de barrière adéquates, soit une méthode de barrière plus une méthode hormonale de contraception pour prévenir la grossesse, ou de s'abstenir de toute activité hétérosexuelle (abstinence complète) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude, et pendant 5 mois (150 jours) après la dernière dose de l'agent de l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate ou de s'abstenir de toute activité hétérosexuelle (abstinence complète), avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 5 mois (150 jours) après la dernière dose de l'agent de l'étude
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

• Les patients positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont autorisés à participer à l'étude, mais les patients séropositifs doivent avoir :

  • Un régime stable de thérapie antirétrovirale hautement active (HAART)
  • Aucune exigence d'antibiotiques ou d'agents antifongiques concomitants pour la prévention des infections opportunistes
  • Un nombre de CD4 supérieur à 250 cellules/mcL et une charge virale VIH indétectable sur les tests standard basés sur la réaction en chaîne par polymérase (PCR)
• Saturation en oxygène >= 92% sur l'air ambiant

Critère d'exclusion:

• A reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 3 semaines précédant la randomisation ou ceux qui n'ont pas récupéré d'événements indésirables de grade 1 (autres que l'alopécie) dus à des agents administrés plus de 3 semaines plus tôt ; la phytothérapie destinée à un traitement anticancéreux doit être interrompue au moins 1 semaine avant la randomisation ; pour les patients ayant reçu une immunothérapie antérieure (par exemple, anti-CTLA-4), au moins cinq demi-vies du médicament doivent s'être écoulées avant que le patient puisse s'inscrire à cette étude ; cependant, les thérapies suivantes sont autorisées :

  • Traitement hormonal substitutif ou contraceptifs oraux
  • Radiothérapie palliative pour les métastases osseuses >= 2 semaines avant la randomisation
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de MEK ou un inhibiteur de ERK
• Traitement antérieur avec tout anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1, greffe de moelle osseuse allogénique antérieure ou greffe d'organe solide antérieure
• Traitement avec tout agent expérimental dans les 4 semaines précédant le cycle 1, le jour 1 ou cinq demi-vies du médicament (selon la plus longue)

• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) dans les 6 semaines précédant le cycle 1 jour 1 ;

  • Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inscrits
  • L'utilisation de corticostéroïdes inhalés et de minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone) pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique ou d'insuffisance corticosurrénalienne est autorisée

• Patients atteints d'une affection maligne primaire connue du système nerveux central (SNC) ou de métastases symptomatiques du SNC, avec les exceptions suivantes :

  • Les patients présentant des métastases asymptomatiques du SNC traitées peuvent être recrutés, à condition que tous les critères énumérés ci-dessus soient remplis ainsi que les suivants :

    • Démonstration radiographique de la stabilité clinique à la fin du traitement dirigé sur le SNC et aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé sur le SNC et l'étude radiographique de dépistage
    • Aucun rayonnement stéréotaxique ou rayonnement du cerveau entier dans les 28 jours précédant la randomisation
    • Étude radiographique de dépistage du SNC >= 4 semaines après la fin de la radiothérapie et >= 2 semaines après l'arrêt des corticostéroïdes
• A une malignité concomitante connue qui devrait nécessiter un traitement actif dans les deux ans, ou peut interférer avec l'interprétation des résultats d'efficacité et de sécurité de cette étude de l'avis de l'investigateur traitant ; le cancer superficiel de la vessie, les cancers de la peau autres que les mélanomes ou le cancer de la prostate de bas grade ne nécessitant pas de traitement ne doivent pas exclure la participation à cet essai
• Hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à d'autres anticorps humains recombinants
• Allergie ou hypersensibilité aux composants des formulations de cobimétinib
• Antécédents de syndrome du QT long congénital ou d'intervalle QT corrigé (QTc) > 450 msec dans les 2 semaines suivant la randomisation
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la limite inférieure de la normale institutionnelle (LLN) ou inférieure à 50 %, selon la valeur la plus basse, déterminée par échocardiogramme ou acquisition multi-fenêtre (MUGA) dans les 4 semaines suivant la randomisation

• Les patients qui répondent à l'un des critères d'exclusion suivants liés à une maladie oculaire seront exclus de l'étude :

  • Facteurs de risque connus de toxicité oculaire, comprenant l'un des éléments suivants :

    • Antécédents de rétinopathie séreuse
    • Antécédents d'occlusion veineuse rétinienne (OVR)
    • Preuve de rétinopathie séreuse en cours ou RVO lors du dépistage
• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs des enzymes CYP3A4 ne sont pas éligibles ; ceux-ci comprennent le millepertuis ou l'hyperforine (puissant inducteur de l'enzyme CYP3A4) et le jus de pamplemousse (puissant inhibiteur de l'enzyme cytochrome P450 CYP3A4); ces substances peuvent augmenter ou diminuer de manière significative le taux sérique de cobimetinib ; dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes

• Maladie hépatique cliniquement significative connue, y compris hépatite active virale, alcoolique ou autre ; cirrhose; foie gras; et maladie héréditaire du foie

  • Les patients ayant une infection à l'hépatite B passée ou résolue (définie comme ayant un test d'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] négatif et un test d'anticorps anti-HBc [anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B] positif) sont éligibles
  • Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC

• Antécédents ou risque de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjogren, paralysie de Bell, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, maladie auto-immune maladie thyroïdienne, vascularite ou glomérulonéphrite

  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles
  • Les patients atteints de diabète de type 1 contrôlé sous insuline stable peuvent être éligibles

  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique seraient exclus) sont autorisés à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes :

    • L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (BSA)
    • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance (par exemple, hydrocortisone 2,5 %, butyrate d'hydrocortisone 0,1 %, flucinolone 0,01 %, désonide 0,05 %, dipropionate d'aclométasone 0,05 %)
    • Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois (ne nécessitant pas de psoralène plus rayonnement ultraviolet A [PUVA], méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ; stéroïdes à forte puissance ou oraux)
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie (y compris d'origine médicamenteuse), de pneumonie organisée (c'est-à-dire de bronchiolite oblitérante, de pneumonie organisée cryptogénique, etc.) ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique ; des antécédents de pneumonite radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés
• Infections graves dans les 4 semaines précédant la randomisation, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie grave
• Signes ou symptômes d'infection dans les 2 semaines précédant la randomisation
• A reçu des antibiotiques oraux ou intraveineux (IV) dans les 2 semaines précédant la randomisation ; les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la randomisation ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude

• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la randomisation ou l'anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude et jusqu'à 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab

  • La vaccination antigrippale ne doit être administrée que pendant la saison grippale (environ d'octobre à mars); les patients ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué dans les 4 semaines précédant le cycle 1, le jour 1 ou à tout moment pendant l'étude

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une tuberculose active (TB), une insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude

  • L'ICC symptomatique est définie comme l'ICC de classe II ou supérieure de la New York Heart Association (NYHA)
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude, car l'atezolizumab et le cobimetinib devraient causer des dommages au fœtus s'ils sont utilisés pendant la grossesse ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le cobimetinib ou l'atezolizumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par l'un ou l'autre des traitements ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Incapacité ou refus d'avaler des pilules
• Antécédents de syndrome de malabsorption ou d'une autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption entérale
• Ascite cliniquement significative, définie comme une ascite symptomatique ou ayant entraîné une paracentèse au cours des 3 derniers mois