Атезолизумаб с кобиметинибом или без него при лечении пациентов с метастатическим раком желчных протоков, который не может быть удален хирургическим путем, или раком желчного пузыря

Критерии включения:

• Патологически подтвержденная метастатическая или нерезектабельная холангиокарцинома или карцинома желчного пузыря (ЖП), получившие по крайней мере 1 предшествующую линию системной терапии и не более 2 предшествующих линий терапии в условиях метастазирования (рецидив заболевания = < 6 месяцев с момента последней дозы адъювантная терапия у резецированных пациентов будет считаться первой линией терапии)

  • Включает внутрипеченочную холангиокарциному (IHC), внепеченочную холангиокарциному (EHC) и рак желчного пузыря (GBC), но не ампулу фатерова рака.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, который необходимо зарегистрировать для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм (>= 2 см). ) с помощью обычных методов или >= 10 мм (>= 1 см) при спиральной КТ, МРТ или штангенциркуле при клиническом обследовании; оценка должна быть завершена в течение 4 недель после рандомизации
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении кобиметиниба в комбинации с атезолизумабом у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 80%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 2 месяцев
• Лейкоциты >= 2500/мкл (в течение 2 недель после рандомизации)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (в течение 2 недель после рандомизации)
• Тромбоциты >= 75 000/мкл (в течение 2 недель после рандомизации)
• Гемоглобин >= 8 г/дл (в течение 2 недель после рандомизации)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) учреждения (однако могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке = < 3 x ULN) (в течение 2 недель после рандомизации)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x ULN (в течение 2 недель после рандомизации)
• Клиренс креатинина >= 30 мл/мин/1,73 m^2 по Кокрофту-Голту ИЛИ креатинин < 1,5 x ULN (в течение 2 недель после рандомизации)
• Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН (это относится только к пациентам, которые не получают терапевтические антикоагулянты; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, такие как низкомолекулярный гепарин или варфарин, должны быть на стабильной дозе) (в течение 2 недель после рандомизации)
• Введение атезолизумаба и кобиметиниба может оказывать неблагоприятное влияние на течение беременности и представлять риск для плода человека, включая эмбриолетальность; женщины детородного возраста должны согласиться использовать либо два адекватных барьерных метода, либо барьерный метод плюс гормональный метод контрацепции для предотвращения беременности, либо воздерживаться от гетеросексуальной активности (полное воздержание) до включения в исследование на время участия в исследовании, и в течение 5 месяцев (150 дней) после последней дозы исследуемого препарата; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; пациенты мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции или воздерживаться от гетеросексуальной активности (полное воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 5 месяцев (150 дней) после последней дозы исследуемого агента.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

• Пациенты с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) допускаются к исследованию, но ВИЧ-положительные пациенты должны иметь:

  • Стабильный режим высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ)
  • Нет необходимости в одновременном назначении антибиотиков или противогрибковых препаратов для профилактики оппортунистических инфекций.
  • Количество CD4 выше 250 клеток/мкл и неопределяемая вирусная нагрузка ВИЧ в стандартных тестах на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР)
• Насыщение кислородом >= 92% на комнатном воздухе

Критерий исключения:

• Получившие химиотерапию или лучевую терапию в течение 3 недель до рандомизации или те, кто не выздоровел до нежелательных явлений =< степени 1 (кроме алопеции) из-за препаратов, введенных более чем за 3 недели до этого; лечение травами, предназначенное для противораковой терапии, должно быть прекращено как минимум за 1 неделю до рандомизации; для пациентов, которые ранее получали иммунотерапию (например, анти-CTLA-4), должно пройти не менее пяти периодов полувыведения препарата, прежде чем пациент может быть включен в это исследование; однако разрешены следующие методы лечения:

  • Заместительная гормональная терапия или оральные контрацептивы
  • Паллиативная лучевая терапия при метастазах в кости >= 2 недель до рандомизации
• Предшествующее лечение ингибитором MEK или ингибитором ERK
• Предшествующее лечение любым антителом против PD-1 или анти-PD-L1, предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга или предшествующая трансплантация паренхиматозных органов
• Лечение любым исследуемым препаратом в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-го дня или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше)

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 6 недель до 1-го дня цикла 1;

  • В исследование могут быть включены пациенты, которые получали острые низкие дозы системных иммунодепрессантов (например, однократную дозу дексаметазона от тошноты).
  • Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизон) у больных с ортостатической гипотензией или недостаточностью коры надпочечников.

• Пациенты с известными первичными злокачественными новообразованиями центральной нервной системы (ЦНС) или симптоматическими метастазами в ЦНС, за следующими исключениями:

  • Пациенты с метастазами в ЦНС, пролеченные бессимптомно, могут быть зачислены при условии соблюдения всех перечисленных выше критериев, а также следующих условий:

    • Рентгенологическая демонстрация клинической стабильности после завершения терапии, направленной на ЦНС, и отсутствие признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым рентгенографическим исследованием.
    • Отсутствие стереотаксического облучения или облучения всего мозга в течение 28 дней до рандомизации
    • Скрининговое рентгенографическое исследование ЦНС >= 4 недель после завершения лучевой терапии и >= 2 недель после прекращения приема кортикостероидов
• Имеет известное сопутствующее злокачественное новообразование, которое, как ожидается, потребует активного лечения в течение двух лет или может повлиять на интерпретацию результатов эффективности и безопасности этого исследования, по мнению лечащего исследователя; поверхностный рак мочевого пузыря, немеланомный рак кожи или рак предстательной железы низкой степени злокачественности, не требующий терапии, не должны исключать участие в этом исследовании.
• Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или другим рекомбинантным человеческим антителам.
• Аллергия или гиперчувствительность к компонентам препаратов кобиметиниба.
• История врожденного синдрома удлиненного интервала QT или скорректированного интервала QT (QTc)> 450 мс в течение 2 недель после рандомизации
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже установленного нижнего предела нормы (НГН) или ниже 50%, в зависимости от того, что ниже, по данным эхокардиограммы или многоканального сканирования (MUGA) в течение 4 недель после рандомизации

• Пациенты, которые соответствуют любому из следующих критериев исключения, связанных с заболеванием глаз, будут исключены из исследования:

  • Известные факторы риска глазной токсичности, состоящие из любого из следующего:

    • Серозная ретинопатия в анамнезе
    • Окклюзия вен сетчатки (ОКВ) в анамнезе
    • Доказательства продолжающейся серозной ретинопатии или ОВС при скрининге
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами ферментов CYP3A4, не подходят; к ним относятся зверобой продырявленный или гиперфорин (мощный индуктор фермента CYP3A4) и грейпфрутовый сок (мощный ингибитор фермента цитохрома P450 CYP3A4); такие вещества могут значительно повышать или снижать уровень кобиметиниба в сыворотке крови; в рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт

• Известные клинически значимые заболевания печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит; цирроз печени; жирная печень; и наследственное заболевание печени

  • Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией гепатита В (определяемой как наличие отрицательного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и положительный результат теста на антитела к HBc [антитела к ядерному антигену гепатита В]) имеют право на участие.
  • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.

• История или риск аутоиммунного заболевания, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, паралич Белла, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, аутоиммунный заболевание щитовидной железы, васкулит или гломерулонефрит

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, могут иметь право на участие.

  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключаются) допускаются при соблюдении следующих условий:

    • Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ).
    • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности (например, гидрокортизона 2,5%, гидрокортизона бутирата 0,1%, флуцинолона 0,01%, дезонида 0,05%, аклометазона дипропионата 0,05%).
    • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев (не требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением типа А [ПУФА], метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина, сильнодействующими или пероральными стероидами)
• История идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе вызванного лекарствами), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки; в анамнезе допускается лучевой пневмонит в поле облучения (фиброз)
• Тяжелые инфекции в течение 4 недель до рандомизации, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Признаки или симптомы инфекции в течение 2 недель до рандомизации
• Получали пероральные или внутривенные (в/в) антибиотики в течение 2 недель до рандомизации; пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких), имеют право
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до рандомизации или ожидания необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования.

• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до рандомизации или ожидания того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования и до 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.

  • Вакцинация против гриппа должна проводиться только в сезон гриппа (примерно с октября по март); пациенты не должны получать живую аттенуированную гриппозную вакцину в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-го дня или в любое время в ходе исследования.

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, активный туберкулез (ТБ), симптоматическую застойную сердечную недостаточность (ЗСН), нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

  • Симптоматическая ЗСН определяется как ЗСН класса II или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку ожидается, что и атезолизумаб, и кобиметиниб могут нанести вред плоду при применении во время беременности; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери кобиметинибом или атезолизумабом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится любой из этих терапий; эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Неспособность или нежелание глотать таблетки
• Синдром мальабсорбции в анамнезе или другое состояние, препятствующее энтеральному всасыванию.
• Клинически значимый асцит, определяемый как асцит, который является симптоматическим или привел к парацентезу в течение последних 3 месяцев.