Atezolizumab 联合或不联合 Cobimetinib 治疗无法通过手术切除的转移性胆管癌或胆囊癌患者

纳入标准：

• 经病理证实的转移性或不可切除的胆管癌或胆囊癌 (GBC)，既往至少接受过 1 线全身治疗，并且在转移性情况下接受过不超过 2 线的既往治疗（疾病复发 = < 6 个月，距最后一次给药切除患者的辅助治疗将被视为一线治疗）

  • 包括肝内胆管癌 (IHC)、肝外胆管癌 (EHC) 和胆囊癌 (GBC)，但不包括壶腹癌
• 患者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴记录）>= 20 mm（>= 2 cm） ) 使用常规技术或通过临床检查使用螺旋 CT 扫描、MRI 或卡尺 >= 10 毫米（>= 1 厘米）；评估必须在随机分组后 4 周内完成
• 年龄 >= 18 岁。 由于目前没有关于 cobimetinib 与 atezolizumab 联合用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• 预期寿命大于2个月
• 白细胞 >= 2,500/mcL（随机分组后 2 周内）
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL（随机分组后 2 周内）
• 血小板 >= 75,000/mcL（随机分组后 2 周内）
• 血红蛋白 >= 8 g/dL（随机分组后 2 周内）
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)（但是，血清胆红素水平 =< 3 x ULN 的已知吉尔伯特病患者可能会入组）（随机分组后 2 周内）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 x ULN（随机分组后 2 周内）
• 肌酐清除率 >= 30 mL/min/1.73 m^2 通过 Cockcroft-Gault 或肌酐 < 1.5 x ULN（随机分组后 2 周内）
• 国际标准化比值 (INR) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN（这仅适用于未接受抗凝治疗的患者；接受抗凝治疗的患者，如低分子肝素或华法林，应稳定剂量）（随机分组后 2 周内）
• atezolizumab 和 cobimetinib 的给药可能对妊娠有不利影响并对人类胎儿构成风险，包括胚胎致死；有生育能力的女性必须同意使用两种充分的屏障避孕法或一种屏障避孕法加一种激素避孕法来预防怀孕，或在进入研究之前、在研究参与期间放弃异性恋活动（完全禁欲），以及最后一剂研究药物后 5 个月（150 天）；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；男性患者必须同意在进入研究之前、研究参与期间以及最后一次研究药物给药后的 5 个月（150 天）内使用适当的避孕方法，或放弃异性行为（完全禁欲）
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

• 允许人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者参加研究，但 HIV 阳性患者必须具备：

  • 高效抗逆转录病毒疗法 (HAART) 的稳定方案
  • 不需要同时使用抗生素或抗真菌剂来预防机会性感染
  • CD4 计数高于 250 个细胞/mcL，并且在基于标准聚合酶链反应 (PCR) 的测试中检测不到 HIV 病毒载量
• 室内空气的氧饱和度 >= 92%

排除标准：

• 随机分组前 3 周内接受过化疗或放疗，或因 3 周前给药而未恢复至 =< 1 级不良事件（脱发除外）；用作抗癌治疗的草药治疗必须在随机分组前至少 1 周停止；对于先前接受过免疫治疗（例如抗 CTLA-4）的患者，必须至少经过五个药物半衰期才能参加本研究；但是，允许使用以下疗法：

  • 激素替代疗法或口服避孕药
  • 骨转移的姑息性放疗 >= 随机分组前 2 周
• 先前使用 MEK 抑制剂或 ERK 抑制剂治疗
• 既往接受过任何抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 抗体治疗，既往接受过同种异体骨髓移植或既往实体器官移植
• 在第 1 周期、第 1 天或五个药物半衰期（以较长者为准）之前的 4 周内使用任何研究药物进行治疗

• 在周期 1 第 1 天前 6 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于强的松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子 [抗 TNF] 药物）；

  • 接受过急性、低剂量、全身性免疫抑制药物（例如，一次剂量的地塞米松治疗恶心）的患者可以入组
  • 允许对直立性低血压或肾上腺皮质功能不全的患者使用吸入性皮质类固醇和盐皮质激素（例如氟氢可的松）

• 患有已知原发性中枢神经系统 (CNS) 恶性肿瘤或有症状的 CNS 转移的患者，但以下情况除外：

  • 如果满足上面列出的所有标准以及以下条件，则可以招募无症状的 CNS 转移患者：

    • 完成 CNS 定向治疗后临床稳定性的放射学证明，并且在完成 CNS 定向治疗和筛选放射学研究之间没有中间进展的证据
    • 随机分组前 28 天内未进行立体定向放射或全脑放射
    • 筛查 CNS 放射学研究 >= 放射治疗完成后 4 周和皮质类固醇停止后 >= 2 周
• 患有已知的并发恶性肿瘤，预计在两年内需要积极治疗，或者治疗研究者认为可能会干扰对本研究疗效和安全性结果的解释；不需要治疗的浅表性膀胱癌、非黑色素瘤皮肤癌或低级别前列腺癌不应排除参与本试验
• 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或其他重组人抗体过敏
• 对 cobimetinib 制剂成分过敏或超敏反应
• 随机分组后 2 周内有先天性长 QT 综合征或校正 QT 间期 (QTc) > 450 毫秒的病史
• 左心室射血分数 (LVEF) 低于机构正常下限 (LLN) 或低于 50%，以较低者为准，在随机分组后 4 周内通过超声心动图或多门采集 (MUGA) 扫描确定

• 符合以下任何与眼部疾病相关的排除标准的患者将被排除在研究条目之外：

  • 眼部毒性的已知危险因素，包括以下任何一项：

    • 浆液性视网膜病史
    • 视网膜静脉阻塞（RVO）史
    • 筛选时存在持续性浆液性视网膜病变或 RVO 的证据
• 接受任何 CYP3A4 酶强抑制剂或诱导剂的药物或物质的患者不符合资格；这些包括圣约翰草或金丝桃素（有效的 CYP3A4 酶诱导剂）和葡萄柚汁（有效的细胞色素 P450 CYP3A4 酶抑制剂）；此类物质可显着增加或降低考比替尼的血清水平；作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑新的非处方药或草药产品

• 已知有临床意义的肝病，包括活动性病毒性肝炎、酒精性肝炎或其他肝炎；肝硬化;脂肪肝;和遗传性肝病

  • 过去或已解决乙型肝炎感染的患者（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测呈阴性且抗 HBc [乙型肝炎核心抗原抗体] 抗体检测呈阳性）符合条件
  • 仅当聚合酶链反应 (PCR) 对 HCV 核糖核酸 (RNA) 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格

• 自身免疫性疾病的病史或风险，包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、贝尔麻痹、格林-巴利综合征、多发性硬化症、自身免疫性疾病甲状腺疾病、血管炎或肾小球肾炎

  • 有自身免疫性甲状腺功能减退病史并服用稳定剂量甲状腺替代激素的患者可能符合条件
  • 接受稳定胰岛素治疗的 1 型糖尿病患者可能符合条件

  • 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性白癜风的患者仅具有皮肤病学表现（例如，银屑病关节炎患者将被排除在外），但前提是他们满足以下条件：

    • 皮疹必须覆盖不到 10% 的体表面积 (BSA)
    • 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效局部类固醇（例如氢化可的松 2.5%、丁酸氢化可的松 0.1%、氟轻松 0.01%、地奈德 0.05%、丙酸阿氯米松 0.05%）
    • 在过去 12 个月内没有基础疾病的急性恶化（不需要补骨脂素加紫外线 A 辐射 [PUVA]、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服神经钙蛋白抑制剂；高效或口服类固醇）
• 特发性肺纤维化、肺炎（包括药源性肺炎）、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎等）病史，或胸部计算机断层扫描（CT）筛查活动性肺炎的证据；允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史
• 随机分组前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院
• 随机分组前 2 周内出现感染体征或症状
• 在随机分组前 2 周内接受过口服或静脉内 (IV) 抗生素治疗；接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病）的患者符合条件
• 随机分组前 4 周内进行过大手术或预计在研究过程中需要大手术

• 在随机分组前 4 周内或预期在研究期间需要这种活的减毒疫苗以及最后一剂 atezolizumab 后最多 5 个月内接种减毒活疫苗

  • 只应在流感季节（约十月至三月）接种流感疫苗；患者不得在第 1 周期前 4 周内、第 1 天或研究期间的任何时间接种减毒活流感疫苗

• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、活动性结核病 (TB)、有症状的充血性心力衰竭 (CHF)、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况

  • 有症状的 CHF 定义为纽约心脏协会 (NYHA) CHF II 级或更高级别的疾病
• 孕妇被排除在本研究之外，因为如果在怀孕期间使用 atezolizumab 和 cobimetinib 预计会对胎儿造成伤害；由于母体接受考比替尼或阿替利珠单抗治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母体接受任何一种治疗，应停止母乳喂养；这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
• 无法或不愿吞服药片
• 吸收不良综合征或其他会干扰肠内吸收的病症的病史
• 有临床意义的腹水，定义为有症状的腹水或在过去 3 个月内导致腹腔穿刺