Postrasplante Cy de dosis alta como profilaxis de GvHD en 1 HSCT no relacionado con HLA no coincidente para neoplasias malignas mieloides (GITMO-PHYLOS)
Dosis altas de ciclofosfamida posteriores al trasplante como profilaxis de la EICH en pacientes que recibieron trasplante de células madre hematopoyéticas no relacionadas con 1 antígeno/alelo HLA no coincidente (7/8 coincidentes) para neoplasias malignas mieloides
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El tratamiento experimental consiste en la aplicación de una estrategia terapéutica con dosis altas de ciclofosfamida postrasplante como profilaxis de la EICH en pacientes que reciben trasplante de células madre hematopoyéticas no relacionadas con 1 antígeno/alelo no coincidente (7/8 coincidentes) para neoplasias malignas mieloides Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas es una terapia potencialmente curativa para una variedad de neoplasias malignas hematológicas debido a dos componentes separados: quimioterapia/radioterapia administrada antes del trasplante (régimen de acondicionamiento) y la presencia de células inmunocompetentes en el injerto, capaces de inducir un "efecto injerto contra malignidad" también conocido como efecto "GvL". Sin embargo, esta reacción inmunitaria suele conllevar el riesgo de efectos perjudiciales vistos como un síndrome multiorgánico conocido como enfermedad de injerto contra huésped (EICH), que sigue siendo la complicación más temida del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. La GvHD se puede administrar a las disparidades entre el donante y el receptor en presencia de discrepancias genéticas en el complejo mayor de histocompatibilidad, también conocido como sistema del antígeno leucocitario humano (HLA), o en cualquier antígeno menor de histocompatibilidad. Por lo tanto, la GvHD es obviamente más común (y posiblemente más grave) en pacientes trasplantados de donantes HLA no compatibles en comparación con aquellos que reciben injertos de donantes HLA compatibles.
Una limitación importante del alo-TPH es la disponibilidad de un donante dado que solo un pequeño porcentaje de pacientes tiene un donante familiar idéntico al HLA. Para la mayoría de los pacientes (aproximadamente el 70 %) que carecen de un hermano con HLA idéntico, los donantes alternativos incluyen donantes no emparentados con HLA compatible y unidades de sangre del cordón umbilical. La posibilidad de identificar un donante no emparentado de médula (MUD) adecuado en los registros internacionales de donantes voluntarios está limitada por la frecuencia de un determinado genotipo HLA en la población general.
Una de las opciones alternativas en tales casos es el uso de un donante no emparentado con incompatibilidad HLA (MMUD). El desajuste de HLA se define como la presencia de antígenos/alelos no compartidos en pares de receptor-donante para los loci HLA-A, -B, -C o DRB1.
Los pacientes que se someten a trasplantes de MUD o MMUD generalmente reciben un régimen inmunosupresor intensificado de tres medicamentos: globulina antitimocito además de la plataforma estándar de un inhibidor de la calcineurina y un antimetabolito.
El efecto de los desajustes de HLA en los resultados clínicos se ha investigado en varios estudios. Las discrepancias únicas de HLA en el locus HLA-A, -B, -C o -DRB1 (7/8 HLA coincidente) se asociaron con una supervivencia general más baja y una supervivencia libre de enfermedad, una mortalidad sin recaídas más alta y una incidencia más alta de EICH aguda como en comparación con 8/8 pares compatibles con HLA.
Muchos ensayos clínicos sugieren que las dosis altas de Cy administradas después del HSCT alogénico no causaron aplasia prolongada debido a la toxicidad en las células madre del donante; podría prevenir el rechazo debido a la disparidad de HLA y podría ser eficaz en la prevención de la GvHD, permitiendo una reconstitución inmune adecuada.
Con este estudio, los investigadores planean investigar si una dosis alta de Cy, con un inhibidor de la calcineurina y micofenolato, después del trasplante, podría reducir las tasas de EICH aguda y las complicaciones infecciosas, mejorando los resultados clínicos de los trasplantes de MMUD en pacientes con leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Alessandria, Italia
- Azienda Ospedaliera SS Antonio e Biagio
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Ancona, Italia
- Ospedali Riuniti
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Avellino, Italia
- Ospedale Moscati
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Bari, Italia
- Policlinico di Bari-Ematologia con trapianti
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Bergamo, Italia
- Divisione di Ematologia - Ospedali Papa Giovanni XXIII
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Bologna, Italia
- Ospedale San Orsola
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Bolzano, Italia
- Ospedale Regionale Generale- Divisione Ematologia
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Brescia, Italia
- ASST Spedali Civili
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Cagliari, Italia
- Ospedale Binaghi
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Cuneo, Italia
- S.C. Ematologia - Azienda Ospedaliera S. Croce e Carle
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Foggia, Italia
- Ematologia e Centro Trapianti Midollo Osseo - Ospedale IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza
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Genova, Italia
- AOU-IRCCS San Martino-IST
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Lecce, Italia
- Osp. Card. Panico
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Mestre, Italia
- AOU Integrata
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Milano, Italia
- Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
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Milano, Italia
- Ospedale Niguarda Ca' Grande
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Modena, Italia
- Divisione Ematologia - Azienda Ospedaliera Universitaria - Policlinico -
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Monza, Italia
- ASST Ospedale S. Gerardo de' i Tintori - Università degli Studi di Milano
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Napoli, Italia
- A.O.U. Policlinico Federico II
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Parma, Italia
- Azienda Ospedaliera Universitaria di Parma
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Pavia, Italia, 27100
- Fondazione Irccs San Matteo
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Piacenza, Italia
- Ospedale G. Da Saliceto di Piacenza
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Pisa, Italia
- Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana
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Reggio Calabria, Italia
- Centro Unico Regionale Trapianti di Midollo Osseo - Ospedale Bianchi-Melacino-Morelli
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Roma, Italia
- Policlinico Umberto I
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Roma, Italia
- A.O. San Camillo Forlanini
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Roma, Italia
- Divisione di Ematologia - Istituto di Semeiotica Medica - Policlinico A. Gemelli
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Siena, Italia
- Az. Ospedaliera Universitaria Senese - Divisione Ematologia e Trapianti
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Taranto, Italia
- Ospedale Moscati
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Torino, Italia
- A.O.U. Città della Salute e della Scienza
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Torino, Italia
- Ospedale Gonzaga
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Udine, Italia
- A.O. Santa Maria della Misericordia
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Vicenza, Italia
- Ospedale S. Bortolo-Divisione Ematologia
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
Leucemia mieloide aguda en remisión completa Síndrome mielodisplásico Indicación para alo-HCT Donante hermano idéntico HLA no disponible o donante no emparentado HLA compatible Activación de una búsqueda de donante alternativo Presencia de 1 antígeno/alelo no coincidente (7/8 HLA compatible) donante no emparentado Estado funcional ECOG <2 Consentimiento informado por escrito y firmado
Criterio de exclusión:
fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40 % FEV1, FVC, DLCO < 50 % de LFT predicho > 5 veces el límite superior del aclaramiento de creatinina normal < 40 ml/min Trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: Experimental
Experimental: Experimental El experimental consiste en la aplicación de una estrategia terapéutica: Ciclofosfamida de dosis alta postrasplante como profilaxis de la EICH en pacientes que reciben trasplante de células madre hematopoyéticas no relacionadas con 1 antígeno/alelo HLA no coincidente (7/8 coincidentes) para neoplasias malignas mieloides Intervención terapéutica, es decir, el régimen de acondicionamiento y la profilaxis de la EICH, se basan en los regímenes estándar actuales: Busulfan 0,8 mg/kg 4 veces al día durante infusiones de 2 h durante 4 días consecutivos (desde el día -6 hasta el día -3) Fludarabina 40 mg/m2 por día durante 4 días (desde el día -6 hasta el día -3); Profilaxis de EICH: Ciclosporina o Tacrolimus desde el día +5 hasta al menos 100 días.
Micofenolato 15 mg/kg dos veces al día desde el día +5 hasta el +35.
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Ciclofosfamida 50 mg/kg por vía intravenosa día +3 y +4 (dosis total: 100 mg/kg).
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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incidencia de EICH aguda
Periodo de tiempo: día +100 post-trasplante
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incidencia acumulada de EICH aguda (grado II-IV) a los 100 días posteriores al trasplante de células madre hematopoyéticas no relacionadas
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día +100 post-trasplante
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: 1 año después del trasplante
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se define como el tiempo desde el trasplante hasta la fecha de la muerte por cualquier causa o hasta la última fecha en la que se supo que el paciente estaba vivo (observación censurada) o hasta la fecha de corte de los datos para el análisis final
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1 año después del trasplante
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GRFS (Supervivencia libre de EICH, libre de recaídas)
Periodo de tiempo: primeros 12 meses después del trasplante
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se definen como la aparición de EICH aguda de grado III-IV, EICH crónica que requiere tratamiento inmunosupresor sistémico, recaída de la enfermedad o muerte por cualquier causa
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primeros 12 meses después del trasplante
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enfermedad crónica de injerto contra huésped
Periodo de tiempo: 3 años desde el trasplante
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Incidencia acumulada y gravedad de la enfermedad crónica de injerto contra huésped (según criterios NIH)
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3 años desde el trasplante
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Fracaso del injerto
Periodo de tiempo: día +100 y 1 año después del trasplante
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fracaso a) El fracaso primario del injerto se define como < 5% de quimerismo del donante.
El fracaso secundario del injerto (rechazo del injerto) se define como la recuperación inicial seguida de neutropenia con <5 % de quimerismo del donante.
b) Tasa de rechazo del injerto y fracaso del injerto
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día +100 y 1 año después del trasplante
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Recuperación Hematopoyética
Periodo de tiempo: los participantes serán seguidos durante la duración de la estadía en el hospital, un promedio esperado de 30 días
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Tiempo para alcanzar un recuento absoluto de neutrófilos > 0,5 109/L desde el día del HSCT.
El punto final de recuperación de neutrófilos se definirá como el primero de 3 días consecutivos con un recuento absoluto de neutrófilos > 0,5 x109/L.
Tiempo para alcanzar el injerto de plaquetas, definido como el número de días después del HSCT (Día 0) para que los pacientes mantengan un recuento de plaquetas no transfundido de > 20,0 x 109/L.
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los participantes serán seguidos durante la duración de la estadía en el hospital, un promedio esperado de 30 días
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Mortalidad sin recaída
Periodo de tiempo: a los 100 días, a los 180 días y a 1 año del trasplante
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La incidencia acumulada de mortalidad sin recaída se define como la muerte debida a cualquier otra causa que no sea la progresión de la malignidad después del trasplante alogénico de células madre.
Incidencia acumulada
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a los 100 días, a los 180 días y a 1 año del trasplante
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Recaída y enfermedad residual
Periodo de tiempo: a 1 año del trasplante
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Se utilizarán pruebas de malignidad recurrente en la sangre, la médula u otros sitios para evaluar la recaída después del trasplante.
Para los fines de este estudio, la recaída se define por la evidencia morfológica o citogenética de leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico consistente con las características previas al trasplante.
La recaída molecular se definirá cuando esté disponible como cualquier evidencia de una anomalía definida antes del trasplante utilizando citogenética convencional o técnicas FISH o análisis citofluorimétrico o sondas moleculares.
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a 1 año del trasplante
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Incidencia de complicaciones infecciosas y cinética de la reconstitución inmune
Periodo de tiempo: un año después del trasplante
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la tasa de infecciones fúngicas invasivas probadas y probables y reactivación/enfermedad viral (CMV, HHV6, Adenovirus, EBV).
La reconstitución inmunológica se evaluará con recuentos de subpoblaciones de linfocitos (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+) y títulos de IgG, IgA, IgM
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un año después del trasplante
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Colaboradores e Investigadores
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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