Hochdosiertes Cy nach der Transplantation als GvHD-Prophylaxe bei 1 HLA-nicht übereinstimmender, nicht verwandter HSCT für myeloische Malignome (GITMO-PHYLOS)

Die experimentelle Behandlung besteht in der Anwendung einer therapeutischen Strategie mit hochdosiertem Cyclophosphamid nach der Transplantation als GvHD-Prophylaxe bei Patienten, die eine 1-Antigen/Allel-HLA-Mismatched (7/8-Matching)-unabhängige hämopoetische Stammzelltransplantation für myeloische Malignome erhalten Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation ist aufgrund zweier separater Komponenten eine potenziell heilende Therapie für eine Vielzahl von hämatologischen Malignomen: Chemo-/Strahlentherapie, die vor der Transplantation verabreicht wird (Konditionierungsschema) und das Vorhandensein immunkompetenter Zellen im Transplantat, die in der Lage sind, einen "Graft-versus-Malignancy-Effekt" zu induzieren auch bekannt als "GvL"-Effekt. Diese Immunreaktion birgt jedoch normalerweise das Risiko schädlicher Auswirkungen, die als Multiorgansyndrom bekannt als Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) angesehen werden, die nach wie vor die am meisten gefürchtete Komplikation der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation ist. GvHD kann bei Ungleichheiten zwischen Spender und Empfänger bei Vorliegen von Genfehlpaarungen im Major Histocompatibility Complex, auch bekannt als Human Leucocyte Antigen (HLA)-System, oder in einem Minor Histocompatibility Antigen verabreicht werden. Daher ist GvHD offensichtlich häufiger (und möglicherweise schwerwiegender) bei Patienten, die von HLA-nicht übereinstimmenden Spendern transplantiert wurden, im Vergleich zu Patienten, die Transplantate von HLA-übereinstimmenden Spendern erhalten.

Eine wesentliche Einschränkung der allo-HSCT ist die Verfügbarkeit eines Spenders, da nur ein kleiner Prozentsatz der Patienten einen HLA-identischen Familienspender hat. Für die Mehrheit der Patienten (etwa 70 %), denen ein HLA-identisches Geschwisterkind fehlt, sind alternative Spender HLA-übereinstimmende, nicht verwandte Spender und Nabelschnurblutspender. Die Chance, einen geeigneten Marrow Unrelated Donor (MUD) in den internationalen freiwilligen Spenderregistern zu identifizieren, ist durch die Häufigkeit eines bestimmten HLA-Genotyps in der Allgemeinbevölkerung begrenzt.

Eine der alternativen Optionen in solchen Fällen ist die Verwendung eines HLA-fehlgepaarten nicht verwandten Spenders (MMUD). HLA-Mismatching ist definiert als das Vorhandensein nicht geteilter Antigene/Allele in Empfänger-Spender-Paaren für HLA-A-, -B-, -C- oder DRB1-Loci.

Patienten, die sich einer MUD- oder MMUD-Transplantation unterziehen, erhalten in der Regel ein intensiviertes immunsuppressives Regime aus drei Medikamenten: Anti-Thymozyten-Globulin zusätzlich zur Standardplattform aus einem Calcineurin-Inhibitor und einem Antimetaboliten.

Die Auswirkung von HLA-Fehlpaarungen auf die klinischen Ergebnisse wurde in mehreren Studien untersucht. Einzelne HLA-Fehlpaarungen am HLA-A-, -B-, -C- oder -DRB1-Lokus (7/8 HLA-übereinstimmend) waren mit einem niedrigeren Gesamtüberleben und krankheitsfreien Überleben, einer höheren Nicht-Rückfallmortalität und einer höheren Inzidenz akuter GvHD als assoziiert verglichen mit 8/8 HLA-abgestimmten Paaren.

Viele klinische Studien deuten darauf hin, dass hochdosiertes Cy, das nach allogener HSCT verabreicht wurde, keine verlängerte Aplasie aufgrund von Toxizität bei Spenderstammzellen verursachte; könnte eine Abstoßung aufgrund von HLA-Disparität verhindern und könnte bei der Verhinderung von GvHD wirksam sein, indem es eine adäquate Immunrekonstitution ermöglicht.

Mit dieser Studie planen die Forscher zu untersuchen, ob hochdosiertes Cy nach der Transplantation mit einem Calcineurin-Inhibitor und Mycophenolat die akuten GvHD-Raten und infektiösen Komplikationen reduzieren könnte, um die klinischen Ergebnisse von MMUD-Transplantationen bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom zu verbessern.