Evaluación de la combinación de atezolizumab-venetoclax-obinutuzumab en linfomas recidivantes/refractarios

Criterios de inclusión:

• Pacientes con linfoma folicular positivo para CD20 documentado histológicamente (grado 1, 2 o 3a de la OMS) para la cohorte 1
• Pacientes con linfoma difuso de células grandes CD20 positivo documentado histológicamente (incluidas las transformaciones de linfoma de bajo grado en DLBCL) o linfoma folicular CD20+ grado 3b, o tipo de pierna DLBCL cutáneo primario, o linfoma primario de células B grandes mediastínico (tímico), o linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6, o linfoma de células B inclasificable con características intermedias entre DLBCL y Hodgkin (clasificación de la OMS) para la cohorte 2
• Pacientes con linfoma indolente recidivante/refractario (linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) medible en la zona marginal [MZL]) para la cohorte 3
• LNH recidivante/refractario después de ≥1 régimen previo que contiene R sin opción curativa
• Mayor de 18 años sin límite de edad
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2
• Enfermedad medible bidimensionalmente definida por al menos un ganglio único o lesión tumoral > 1,5 cm evaluada mediante tomografía computarizada o tomografía por emisión de positrones (PET) sin contraste intravenoso en el momento del diagnóstico con al menos una lesión hipermetabólica
• Consentimiento informado por escrito firmado
• Esperanza de vida ≥ 3 meses
• Las mujeres en edad fértil (FCBP) deben aceptar usar una forma confiable de anticoncepción o practicar la abstinencia total del contacto heterosexual durante los siguientes períodos de tiempo relacionados con este estudio: 1) durante al menos 28 días antes de comenzar el fármaco del estudio; 2) mientras participaba en el estudio; 3) interrupciones de dosis; y 4) durante al menos 18 meses después de la interrupción de todos los tratamientos del estudio
• Los pacientes masculinos y su pareja (FCBP) deben aceptar usar dos formas confiables de anticoncepción (preservativo para hombres y método hormonal para parejas) durante los siguientes períodos relacionados con este estudio: 1) durante al menos 28 días antes de comenzar con el fármaco del estudio; 2) mientras participaba en el estudio; 3) interrupciones de dosis; y 4) durante al menos 18 meses después de la interrupción de todos los tratamientos del estudio
• Paciente cubierto por cualquier sistema de seguridad social

Criterio de exclusión:

• Linfoma linfocítico (LL), macroglobulinemia de Waldenström, linfoma MALT no medible, linfoma de células del manto (MCL) y linfoma folicular para la cohorte 3
• Estado CD20 negativo conocido en la última biopsia realizada (la biopsia en la recaída/progresión es obligatoria)
• Afectación del sistema nervioso central o meníngea por linfoma
• Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
• Infección documentada por el VIH
• Hepatitis B (HB) activa (antígeno de superficie de hepatitis B (Ag-HBs) positivo O serología positiva a hepatitis B (ag-HBs positivo o anticuerpo central de hepatitis B (anti-HBc) o reacción en cadena de polimerización (PCR) para ADN viral de HBV ) Infección activa por Hepatitis C (HC) (los pacientes con serología VHC positiva (anti-VHC) son elegibles solo si la PCR es negativa a partir del ARN del VHC conocido)
• Infecciones bacterianas, virales, fúngicas, micobacterianas, parasitarias o de otro tipo activas conocidas (excluidas las infecciones fúngicas del lecho ungueal) antes de la inclusión, o cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos u hospitalización (en relación con la finalización del ciclo de antibióticos) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio
• Criterios de enfermedades relacionadas con la inmunidad activa
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) < 45 % según lo determinado por ecocardiografía o exploración de adquisición sincronizada de captación múltiple (MUGA, por sus siglas en inglés)
• Cualquier enfermedad activa grave o afección médica comórbida (como enfermedad cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association, arritmia grave, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmias inestables o angina inestable) o enfermedad pulmonar (incluida la enfermedad pulmonar obstructiva no controlada). enfermedad y antecedentes de broncoespasmo u otros según decisión del investigador)
• Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluida hepatitis viral o de otro tipo, abuso actual de alcohol o cirrosis
• Cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio:
• Hemoglobina < 9 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1000 células/mm3 (1,0 G/L) a menos que se deba a un linfoma
• Recuento de plaquetas < 75 000/mm3 (75 x 109/L) a menos que se deba a un linfoma
• Transaminasa glutámico-oxaloacética sérica (SGOT)/aspartato transaminasa (AST) o glutámico-piruvato transferasa sérica (SGPT)/alanina transaminasa (ALT) 3,0 veces el límite superior de la normalidad (LSN) a menos que se trate de una enfermedad
• Bilirrubina sérica total > 2,0 mg/dL (34 μmol/L), excepto si está relacionada con una enfermedad o en caso de síndrome de Gilbert
• Depuración de creatinina calculada (fórmula de Cockcroft-Gault o MDRD) de < 50 ml/min
• Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 x ULN para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica
• Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o PTT activado (aPTT) > 1,5 x LSN
• Antecedentes de neoplasias malignas distintas del linfoma, a menos que el sujeto haya estado libre de la enfermedad durante ≥ 3 años. Se permitirán excepciones para pacientes con tumores de piel no melanoma (carcinoma de piel de células basales o de células escamosas) o cualquier carcinoma en estadio 0 (in situ) extirpado quirúrgicamente
• Cualquier condición médica grave, anomalía de laboratorio (aparte de las mencionadas anteriormente) o enfermedad psiquiátrica que impida que el sujeto firme el formulario de consentimiento informado
• Contraindicación para cualquier fármaco contenido en el régimen de tratamiento del estudio.
• Tratamiento previo con obinutuzumab, atezolizumab o venetoclax
• Uso de cualquier tratamiento farmacológico estándar o experimental contra el cáncer en los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio
• Uso de warfarina antes de la primera administración del fármaco del estudio y durante todo el período de tratamiento (debido a las posibles interacciones farmacológicas que pueden aumentar potencialmente la exposición a la warfarina)
• Pacientes que toman corticosteroides en las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, a menos que se administren a una dosis acumulada equivalente a ≤ 3,5 mg/kg (dentro de estas 4 semanas).
• Uso de los siguientes agentes antes de la primera administración del fármaco del estudio: Inhibidores potentes y moderados de CYP3A (incluido el jugo de toronja); Inductores fuertes y moderados de CYP3A
• Hembras gestantes o lactantes
• Persona privada de su libertad por decisión judicial o administrativa
• Persona mayor de edad bajo tutela judicial
• Persona hospitalizada sin consentimiento
• Persona adulta incapaz de dar su consentimiento informado debido a una discapacidad intelectual, cualquier condición médica grave, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica