Denosumab y pembrolizumab en el carcinoma renal de células claras (KEYPAD)

Criterios de inclusión:

• Adultos, a partir de los 18 años de edad, con carcinoma de células renales irresecable o metastásico confirmado histológicamente con un componente de células claras
• Progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento con VEGFR TKI
• Al menos 1 lesión diana según RECIST v1.1
• Estado funcional ECOG de 0-2
• Función adecuada de la médula ósea (realizada dentro de los 14 días anteriores al registro)
• Hemoglobina ≥ 90 g/L
• Plaquetas ≥ 75x109/L
• Recuento de neutrófilos ≥ 1,5x109/L
• Función hepática adecuada (realizada dentro de los 14 días anteriores al registro y con valores dentro de los rangos especificados a continuación):
• Bilirrubina ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) excepto para pacientes con síndrome de Gilbert conocido
• AST o ALT ≤ 3,0 x ULN (o ≤ 5,0x ULN en presencia de metástasis hepáticas)
• Función renal adecuada (realizada dentro de los 14 días previos al registro y con valores dentro de los rangos especificados a continuación):
• Creatinina ≤ 1.5x ULN O
• Aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 30mL/min
• Calcio sérico o calcio sérico ajustado por albúmina ≥2,0 mmol/L
• Tejido tumoral disponible para estudios correlativos terciarios
• Dispuesto y capaz de comenzar el tratamiento dentro de los 14 días posteriores al registro, y de cumplir con todos los requisitos del estudio, incluido el momento y/o la naturaleza del tratamiento y las evaluaciones requeridas
• Consentimiento informado por escrito y firmado

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con pembrolizumab, o con cualquier otro anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de las células T o al punto de control inmunitario caminos
• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios de prednisona o dosis equivalente de corticosteroide alternativo) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración de pembrolizumab. Los esteroides intranasales, inhalados o tópicos están permitidos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.
• Tratamiento previo con denosumab.
• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas no tratadas o progresión clínica o radiológica actual de metástasis cerebrales conocidas, o requerimiento de terapia con esteroides para metástasis cerebrales. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si han estado estables y sin esteroides durante ≥ 3 semanas.
• Trasplante alogénico previo de órganos, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis, tuberculosis o inmunodeficiencia primaria
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico en los 14 días anteriores a la primera dosis de pembrolizumab
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días de la primera dosis planificada de pembrolizumab

• Condición dental o mandibular activa que impide la administración de denosumab:

  i) Enfermedad dental/bucal significativa, incluidos antecedentes o evidencia actual de osteonecrosis/osteomielitis de la mandíbula, o; ii) Condición dental o mandibular activa que requiera cirugía oral, o; iii) Cirugía dental/oral no cicatrizada, o; iv) Procedimientos dentales invasivos planificados durante el curso del estudio

• Hipersensibilidad clínicamente significativa a denosumab o cualquiera de los componentes de denosumab
• Terapia de molécula pequeña dirigida, cirugía o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al registro, o evento(s) adverso(s) persistente(s) de Grado 2 o más debido a un agente administrado previamente. Tenga en cuenta que los participantes que hayan tenido una cirugía mayor reciente deben haberse recuperado adecuadamente antes del registro.
• Esperanza de vida inferior a 3 meses.
• Antecedentes de una neoplasia maligna activa en los 5 años anteriores, excepto cánceres localmente curables que aparentemente se han curado, como carcinoma de tiroides de bajo grado, cáncer de próstata que no requiere tratamiento (grado de Gleason ≤ 6), cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer superficial cáncer de vejiga, melanoma in situ o carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama. Los pacientes que han estado libres de otras neoplasias malignas durante ≥ 5 años antes del registro son elegibles para este estudio.
• Infección significativa, incluida la hepatitis B activa crónica, la hepatitis C o el VIH. - Condiciones médicas o psiquiátricas graves que puedan limitar la capacidad del paciente para cumplir con el protocolo
• Embarazo, lactancia o anticoncepción inadecuada. Las mujeres deben ser posmenopáusicas, infértiles o utilizar un método anticonceptivo fiable. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días anteriores al registro. Los hombres deben haber sido esterilizados quirúrgicamente o usar un método anticonceptivo de barrera (doble si es necesario). El sujeto está excluido si está embarazada o amamantando, o planea quedar embarazada dentro de los 5 meses posteriores al final del tratamiento. Las mujeres en edad fértil quedan excluidas si no están dispuestas a usar, en combinación con su pareja, métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y durante los 5 meses posteriores al final del tratamiento.