Деносумаб и пембролизумаб при светлоклеточном раке почки (KEYPAD)

Критерии включения:

• Взрослые в возрасте 18 лет и старше с гистологически подтвержденным нерезектабельным или метастатическим почечно-клеточным раком со светлоклеточным компонентом
• Прогрессирование заболевания во время или после лечения VEGFR TKI
• Минимум 1 целевое поражение согласно RECIST v1.1
• Статус производительности ECOG 0-2
• Адекватная функция костного мозга (выполняется в течение 14 дней до регистрации)
• Гемоглобин ≥ 90 г/л
• Тромбоциты ≥ 75x109/л
• Количество нейтрофилов ≥ 1,5x109/л
• Адекватная функция печени (сделанная в течение 14 дней до регистрации и со значениями в пределах, указанных ниже):
• Билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), за исключением пациентов с установленным синдромом Жильбера
• АСТ или АЛТ ≤ 3,0 x ВГН (или ≤ 5,0 x ВГН при наличии метастазов в печени)
• Адекватная функция почек (сделанная в течение 14 дней до регистрации и со значениями в пределах, указанных ниже):
• Креатинин ≤ 1,5x ВГН ИЛИ
• Клиренс креатинина (CrCl) ≥ 30 мл/мин.
• Кальций сыворотки или кальций сыворотки с поправкой на альбумин ≥2,0 ммоль/л
• Опухолевая ткань доступна для третичных коррелятивных исследований
• Желание и возможность начать лечение в течение 14 дней после регистрации и соблюдение всех требований исследования, включая сроки и/или характер необходимого лечения и оценок
• Подписанное письменное информированное согласие

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение пембролизумабом или любым другим антителом против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CTLA-4 или любым другим антителом или лекарственным средством, специально направленным на костимуляцию Т-клеток или иммунную контрольную точку пути
• Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Любое состояние, требующее системного лечения кортикостероидами (>10 мг преднизолона в день или эквивалентной дозы альтернативного кортикостероида) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения пембролизумаба. Интраназальные, ингаляционные или местные стероиды разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
• Предварительное лечение деносумабом.
• Нелеченные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы, текущее клиническое или рентгенологическое прогрессирование известных метастазов в головной мозг или потребность в стероидной терапии метастазов в головной мозг. Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они были стабильны и не принимали стероиды в течение ≥ 3 недель.
• Аллогенная трансплантация органов в анамнезе, воспалительное заболевание кишечника, пневмонит, туберкулез или первичный иммунодефицит
• Активная инфекция, требующая системной терапии в течение 14 дней до первой дозы пембролизумаба.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней после запланированной первой дозы пембролизумаба.

• Активное состояние зубов или челюсти, препятствующее введению деносумаба:

  i) серьезное стоматологическое/оральное заболевание, включая предшествующий анамнез или текущие признаки остеонекроза/остеомиелита челюсти, или; ii) активное состояние зубов или челюстей, требующее хирургического вмешательства, или; iii) Незажившая стоматологическая/оральная хирургия или; iv) Запланированные инвазивные стоматологические процедуры в ходе исследования

• Клинически значимая гиперчувствительность к деносумабу или любым компонентам деносумаба.
• Таргетная низкомолекулярная терапия, хирургическое вмешательство или лучевая терапия в течение 2 недель до регистрации или сохраняющиеся нежелательные явления степени 2 или выше из-за ранее введенного агента. Обратите внимание, что участники, недавно перенесшие серьезную операцию, должны были достаточно выздороветь перед регистрацией.
• Ожидаемая продолжительность жизни менее 3 месяцев.
• Наличие в анамнезе активного злокачественного новообразования в течение предшествующих 5 лет, за исключением местноизлечимых видов рака, которые были очевидно излечены, таких как рак щитовидной железы низкой степени злокачественности, рак предстательной железы, не требующий лечения (степень Глисона ≤ 6), базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак. рак мочевого пузыря, меланома in situ или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы. Пациенты, у которых не было других злокачественных новообразований в течение ≥ 5 лет до регистрации, имеют право на участие в этом исследовании.
• Тяжелая инфекция, включая хронический активный гепатит В, гепатит С или ВИЧ. - Серьезные медицинские или психические заболевания, которые могут ограничить способность пациента соблюдать протокол
• Беременность, лактация или неадекватная контрацепция. Женщины должны быть в постменопаузе, бесплодны или использовать надежные средства контрацепции. Женщины детородного возраста должны пройти отрицательный тест на беременность в течение 7 дней до регистрации. Мужчины должны быть стерилизованы хирургическим путем или использовать (при необходимости двойной) барьерный метод контрацепции. Субъект исключается, если он беременен или кормит грудью, или планирует забеременеть в течение 5 месяцев после окончания лечения. Субъект женского пола детородного возраста исключается, если он не желает использовать в сочетании со своим партнером высокоэффективную контрацепцию во время лечения и в течение 5 месяцев после окончания лечения.