Dénosumab et pembrolizumab dans le carcinome rénal à cellules claires (KEYPAD)

Critère d'intégration:

• Adultes, âgés de 18 ans et plus, atteints d'un carcinome à cellules rénales non résécable ou métastatique confirmé histologiquement avec une composante à cellules claires
• Progression de la maladie pendant ou après le traitement VEGFR TKI
• Au moins 1 lésion cible selon RECIST v1.1
• Statut de performance ECOG de 0-2
• Fonction adéquate de la moelle osseuse (effectuée dans les 14 jours précédant l'enregistrement
• Hémoglobine ≥ 90g/L
• Plaquette ≥ 75x109/L
• Numération des neutrophiles ≥ 1,5x109/L
• Fonction hépatique adéquate (effectuée dans les 14 jours précédant l'enregistrement et avec des valeurs comprises dans les plages spécifiées ci-dessous) :
• Bilirubine ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert connu
• AST ou ALT ≤ 3,0 x LSN (ou ≤ 5,0x LSN en présence de métastases hépatiques)
• Fonction rénale adéquate (effectuée dans les 14 jours précédant l'enregistrement et avec des valeurs comprises dans les plages spécifiées ci-dessous) :
• Créatinine ≤ 1,5x LSN OU
• Clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 30 ml/min
• Calcium sérique ou calcium sérique ajusté à l'albumine ≥ 2,0 mmol/L
• Tissu tumoral disponible pour les études corrélatives tertiaires
• Volonté et capable de commencer le traitement dans les 14 jours suivant l'inscription et de se conformer à toutes les exigences de l'étude, y compris le calendrier et / ou la nature du traitement et des évaluations requis
• Consentement éclairé écrit et signé

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par pembrolizumab, ou avec tout autre anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, Anti-PD-L2, anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou le point de contrôle immunitaire chemins
• Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• Toute affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg de prednisone par jour ou une dose équivalente de corticostéroïde alternatif) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration de pembrolizumab. Les stéroïdes intranasaux, inhalés ou topiques sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Traitement antérieur par dénosumab.
• Métastases cérébrales ou leptoméningées non traitées ou progression clinique ou radiologique actuelle de métastases cérébrales connues, ou nécessité d'une corticothérapie pour les métastases cérébrales. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles s'ils sont stables et sans stéroïdes depuis ≥ 3 semaines.
• Antécédents de greffe d'organe allogénique, de maladie intestinale inflammatoire, de pneumonie, de tuberculose ou d'immunodéficience primaire
• Infection active nécessitant un traitement systémique dans les 14 jours précédant la première dose de pembrolizumab
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours suivant la première dose prévue de pembrolizumab

• Affection dentaire ou de la mâchoire active qui empêche l'administration de denosumab :

  i) Maladie dentaire/buccale importante, y compris antécédents ou signes actuels d'ostéonécrose/ostéomyélite de la mâchoire, ou ; ii) Affection dentaire ou de la mâchoire active nécessitant une chirurgie buccale, ou ; iii) Chirurgie dentaire/orale non cicatrisée, ou ; iv) Procédures dentaires invasives planifiées au cours de l'étude

• Hypersensibilité cliniquement significative au dénosumab ou à l'un des composants du dénosumab
• Thérapie ciblée par petites molécules, chirurgie ou radiothérapie dans les 2 semaines précédant l'inscription, ou événement(s) indésirable(s) persistant(s) de grade 2 ou plus en raison d'un agent précédemment administré. Notez que les participants qui ont récemment subi une intervention chirurgicale majeure doivent avoir récupéré de manière adéquate avant l'inscription.
• Espérance de vie inférieure à 3 mois.
• Antécédents d'une tumeur maligne active au cours des 5 dernières années, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que le carcinome thyroïdien de bas grade, le cancer de la prostate ne nécessitant pas de traitement (grade de Gleason ≤ 6), le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, superficiel cancer de la vessie, mélanome in situ ou carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein. Les patients qui ont été exempts d'autres tumeurs malignes pendant ≥ 5 ans avant l'enregistrement sont éligibles pour cette étude.
• Infection grave, y compris l'hépatite B active chronique, l'hépatite C ou le VIH. - Conditions médicales ou psychiatriques graves pouvant limiter la capacité du patient à se conformer au protocole
• Grossesse, allaitement ou contraception inadéquate. Les femmes doivent être ménopausées, stériles ou utiliser un moyen de contraception fiable. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif effectué dans les 7 jours précédant l'inscription. Les hommes doivent avoir été stérilisés chirurgicalement ou utiliser une méthode de contraception à barrière (double si nécessaire). Le sujet est exclu s'il est enceinte ou allaite, ou envisage de devenir enceinte dans les 5 mois suivant la fin du traitement. Le sujet féminin en âge de procréer est exclu s'il ne souhaite pas utiliser, en association avec son partenaire, une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant 5 mois après la fin du traitement.