Denosumab og Pembrolizumab i klarcellet nyrekarcinom (KEYPAD)

Inklusionskriterier:

• Voksne i alderen 18 år og ældre med histologisk bekræftet inoperabelt eller metastatisk nyrecellekarcinom med en klar cellekomponent
• Sygdomsprogression under eller efter VEGFR TKI-behandling
• Mindst 1 mållæsion i henhold til RECIST v1.1
• ECOG-ydelsesstatus på 0-2
• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion (udføres inden for 14 dage før registrering
• Hæmoglobin ≥ 90g/L
• Blodplade ≥ 75x109/L
• Neutrofiltal ≥ 1,5x109/L
• Tilstrækkelig leverfunktion (udført inden for 14 dage før registrering og med værdier inden for nedenstående intervaller):
• Bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) undtagen for patienter med kendt Gilberts syndrom
• ASAT eller ALAT ≤ 3,0 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN i nærvær af levermetastaser)
• Tilstrækkelig nyrefunktion (udført inden for 14 dage før registrering og med værdier inden for nedenstående intervaller):
• Kreatinin ≤ 1,5x ULN ELLER
• Kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min
• Serumcalcium eller albuminjusteret serumcalcium ≥2,0 mmol/L
• Tumorvæv tilgængeligt til tertiære korrelative undersøgelser
• Villig og i stand til at påbegynde behandling inden for 14 dage efter registreringen og overholde alle undersøgelseskrav, herunder tidspunktet og/eller arten af ​​den påkrævede behandling og vurderinger
• Underskrevet, skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med pembrolizumab eller med ethvert andet anti-PD-1, anti-PD-L1, Anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle co-stimulering eller immunkontrolpunkt veje
• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Enhver tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglig prednison eller tilsvarende dosis af alternativt kortikosteroid) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af pembrolizumab. Intranasale, inhalerede eller topiske steroider er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
• Tidligere behandling med denosumab.
• Ubehandlede hjerne- eller leptomeningeale metastaser eller aktuel klinisk eller radiologisk progression af kendte hjernemetastaser eller behov for steroidbehandling for hjernemetastaser. Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis de har været stabile og ikke steroider i ≥ 3 uger.
• Tidligere allogen organtransplantation, inflammatorisk tarmsygdom, pneumonitis, tuberkulose eller primær immundefekt
• Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling inden for 14 dage før den første dosis af pembrolizumab
• Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage efter den planlagte første dosis af pembrolizumab

• Aktiv tand- eller kæbetilstand, der udelukker administration af denosumab:

  i) Betydelig dental/oral sygdom, herunder tidligere historie eller aktuelle tegn på osteonekrose/osteomyelitis i kæben, eller; ii) Aktiv tand- eller kæbetilstand, som kræver oral kirurgi, eller; iii) Ikke-helet tand-/mundkirurgi, eller; iv) Planlagte invasive tandbehandlinger i løbet af undersøgelsen

• Klinisk signifikant overfølsomhed over for denosumab eller andre komponenter af denosumab
• Målrettet behandling med små molekyler, kirurgi eller strålebehandling inden for 2 uger før registrering, eller vedvarende uønskede hændelser af grad 2 eller mere på grund af et tidligere administreret middel. Bemærk, at deltagere, der for nylig har fået foretaget en større operation, skal være kommet sig tilstrækkeligt inden registrering.
• Forventet levetid på mindre end 3 måneder.
• Anamnese med en aktiv malignitet inden for de foregående 5 år, bortset fra lokalt helbredelige kræftformer, der tilsyneladende er blevet helbredt, såsom lavgradigt skjoldbruskkirtelcarcinom, prostatacancer, der ikke kræver behandling (Gleason grad ≤ 6), basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft, melanom in situ eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst. Patienter, der har været fri for andre maligne sygdomme i ≥ 5 år før registrering, er kvalificerede til denne undersøgelse.
• Betydelig infektion, herunder kronisk aktiv hepatitis B, hepatitis C eller HIV. - Alvorlige medicinske eller psykiatriske tilstande, der kan begrænse patientens evne til at overholde protokollen
• Graviditet, amning eller utilstrækkelig prævention. Kvinder skal være post-menopausale, infertile eller bruge et pålideligt præventionsmiddel. Kvinder i den fødedygtige alder skal have foretaget en negativ graviditetstest inden for 7 dage før registrering. Mænd skal være blevet kirurgisk steriliseret eller bruge en (dobbelt om nødvendigt) barrierepræventionsmetode. Forsøgsperson er udelukket, hvis den er gravid eller ammer, eller planlægger at blive gravid inden for 5 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen. Kvinde i den fødedygtige alder er udelukket, hvis de ikke er villige til i kombination med sin partner at bruge højeffektiv prævention under behandlingen og i 5 måneder efter behandlingens afslutning.