Denosumab e Pembrolizumab nel carcinoma renale a cellule chiare (KEYPAD)

Criterio di inclusione:

• Adulti, di età pari o superiore a 18 anni, con carcinoma a cellule renali non resecabile o metastatico confermato istologicamente con una componente a cellule chiare
• Progressione della malattia durante o dopo il trattamento con VEGFR TKI
• Almeno 1 lesione bersaglio secondo RECIST v1.1
• Performance status ECOG di 0-2
• Adeguata funzionalità del midollo osseo (eseguita entro 14 giorni prima della registrazione
• Emoglobina ≥ 90 g/L
• Piastrine ≥ 75x109/L
• Conta dei neutrofili ≥ 1,5x109/L
• Adeguata funzionalità epatica (eseguita entro 14 giorni prima della registrazione e con valori compresi negli intervalli specificati di seguito):
• Bilirubina ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert nota
• AST o ALT ≤ 3,0 x ULN (o ≤ 5,0 x ULN in presenza di metastasi epatiche)
• Funzionalità renale adeguata (eseguita entro 14 giorni prima della registrazione e con valori compresi negli intervalli specificati di seguito):
• Creatinina ≤ 1,5x ULN OPPURE
• Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min
• Calcio sierico o calcio sierico aggiustato per l'albumina ≥2,0 mmol/L
• Tessuto tumorale disponibile per studi correlativi terziari
• Disponibilità e capacità di iniziare il trattamento entro 14 giorni dalla registrazione e di rispettare tutti i requisiti dello studio, inclusi i tempi e/o la natura del trattamento e delle valutazioni richiesti
• Consenso informato scritto e firmato

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con pembrolizumab o con qualsiasi altro anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o al checkpoint immunitario percorsi
• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (>10 mg di prednisone al giorno o dose equivalente di corticosteroidi alternativi) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione di pembrolizumab. Gli steroidi intranasali, inalatori o topici sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Precedente trattamento con denosumab.
• Metastasi cerebrali o leptomeningee non trattate o progressione clinica o radiologica in corso di metastasi cerebrali note o necessità di terapia steroidea per metastasi cerebrali. I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se sono stati stabili e senza steroidi per ≥ 3 settimane.
• Precedente trapianto di organi allogenici, malattia infiammatoria intestinale, polmonite, tubercolosi o immunodeficienza primaria
• Infezione attiva che richiede terapia sistemica entro 14 giorni prima della prima dose di pembrolizumab
• Ricezione di vaccinazione viva attenuata entro 30 giorni dalla prima dose pianificata di pembrolizumab

• Condizione attiva dei denti o della mandibola che preclude la somministrazione di denosumab:

  i) Malattia dentale/orale significativa, inclusa storia precedente o evidenza attuale di osteonecrosi/osteomielite della mascella, o; ii) Condizione attiva dei denti o della mascella che richiede un intervento chirurgico orale, o; iii) Chirurgia dentale/orale non guarita, o; iv) Procedure odontoiatriche invasive pianificate durante il corso dello studio

• Ipersensibilità clinicamente significativa a denosumab o a qualsiasi componente di denosumab
• Terapia mirata a piccole molecole, chirurgia o radioterapia entro 2 settimane prima della registrazione o eventi avversi persistenti di grado 2 o superiore dovuti a un agente precedentemente somministrato. Si noti che i partecipanti che hanno subito un intervento chirurgico importante recente devono essersi ripresi adeguatamente prima della registrazione.
• Aspettativa di vita inferiore a 3 mesi.
• Storia di un tumore maligno attivo nei 5 anni precedenti, ad eccezione dei tumori curabili localmente che sono stati apparentemente curati, come carcinoma tiroideo di basso grado, carcinoma prostatico che non richiede trattamento (grado Gleason ≤ 6), carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale cancro alla vescica, melanoma in situ o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella. I pazienti che sono stati liberi da altri tumori maligni per ≥ 5 anni prima della registrazione sono eleggibili per questo studio.
• Infezione significativa, inclusa l'epatite cronica attiva B, l'epatite C o l'HIV. - Gravi condizioni mediche o psichiatriche che potrebbero limitare la capacità del paziente di rispettare il protocollo
• Gravidanza, allattamento o contraccezione inadeguata. Le donne devono essere in post-menopausa, sterili o utilizzare un metodo contraccettivo affidabile. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima della registrazione. Gli uomini devono essere stati sterilizzati chirurgicamente o utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (doppio se necessario). Il soggetto è escluso se in stato di gravidanza o allattamento o se sta pianificando una gravidanza entro 5 mesi dalla fine del trattamento. La donna in età fertile è esclusa se non è disposta a utilizzare, in combinazione con il proprio partner, contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per 5 mesi dopo la fine del trattamento.