Denosumabe e Pembrolizumabe no Carcinoma Renal de Células Claras (KEYPAD)

Critério de inclusão:

• Adultos, com idade igual ou superior a 18 anos, com carcinoma de células renais metastático ou irressecável confirmado histologicamente com componente de células claras
• Progressão da doença durante ou após o tratamento com VEGFR TKI
• Pelo menos 1 lesão-alvo de acordo com RECIST v1.1
• Status de desempenho ECOG de 0-2
• Função adequada da medula óssea (realizada até 14 dias antes do registro
• Hemoglobina ≥ 90g/L
• Plaquetas ≥ 75x109/L
• Contagem de neutrófilos ≥ 1,5x109/L
• Função hepática adequada (realizada até 14 dias antes do registro e com valores dentro dos intervalos especificados abaixo):
• Bilirrubina ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), exceto para pacientes com síndrome de Gilbert conhecida
• AST ou ALT ≤ 3,0 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN na presença de metástases hepáticas)
• Função renal adequada (realizada até 14 dias antes do registro e com valores dentro dos intervalos especificados abaixo):
• Creatinina ≤ 1,5x LSN OU
• Depuração de creatinina (CrCl) ≥ 30mL/min
• Cálcio sérico ou cálcio sérico ajustado por albumina ≥2,0 mmol/L
• Tecido tumoral disponível para estudos correlativos terciários
• Disposto e capaz de iniciar o tratamento dentro de 14 dias após o registro e cumprir todos os requisitos do estudo, incluindo o tempo e/ou a natureza do tratamento e avaliações necessários
• Consentimento informado assinado e por escrito

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com pembrolizumabe, ou com qualquer outro anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou ponto de controle imunológico caminhos
• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Qualquer condição que exija tratamento sistêmico com corticosteróides (>10 mg diários de prednisona ou dose equivalente de corticosteróide alternativo) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração de pembrolizumabe. Esteroides intranasais, inalatórios ou tópicos são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Tratamento prévio com denosumabe.
• Metástases cerebrais ou leptomeníngeas não tratadas ou progressão clínica ou radiológica atual de metástases cerebrais conhecidas ou necessidade de terapia com esteroides para metástases cerebrais. Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se estiverem estáveis ​​e sem esteroides por ≥ 3 semanas.
• Transplante de órgão alogênico prévio, doença inflamatória intestinal, pneumonite, tuberculose ou imunodeficiência primária
• Infecção ativa requerendo terapia sistêmica até 14 dias antes da primeira dose de pembrolizumabe
• Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias da primeira dose planejada de pembrolizumabe

• Condição dental ou maxilar ativa que impede a administração de denosumabe:

  i) Doença dental/oral significativa, incluindo história prévia ou evidência atual de osteonecrose/osteomielite da mandíbula, ou; ii) Condição dentária ou maxilar ativa que requeira cirurgia oral, ou; iii) Cirurgia dentária/oral não cicatrizada, ou; iv) Procedimentos odontológicos invasivos planejados durante o curso do estudo

• Hipersensibilidade clinicamente significativa ao denosumabe ou a qualquer componente do denosumabe
• Terapia de moléculas pequenas direcionadas, cirurgia ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do registro, ou evento(s) adverso(s) persistente(s) de Grau 2 ou mais devido a um agente administrado anteriormente. Observe que os participantes que passaram por uma grande cirurgia recente devem ter se recuperado adequadamente antes do registro.
• Expectativa de vida inferior a 3 meses.
• História de malignidade ativa nos últimos 5 anos, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que foram aparentemente curados, como carcinoma de tireoide de baixo grau, câncer de próstata que não requer tratamento (grau de Gleason ≤ 6), câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de pele superficial câncer de bexiga, melanoma in situ ou carcinoma in situ da próstata, colo do útero ou mama. Os pacientes que estiveram livres de outras neoplasias por ≥ 5 anos antes do registro são elegíveis para este estudo.
• Infecção significativa, incluindo hepatite B crônica ativa, hepatite C ou HIV. - Condições médicas ou psiquiátricas graves que possam limitar a capacidade do paciente de cumprir o protocolo
• Gravidez, lactação ou contracepção inadequada. As mulheres devem estar na pós-menopausa, inférteis ou usar um meio confiável de contracepção. Mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez negativo até 7 dias antes do registro. Os homens devem ter sido esterilizados cirurgicamente ou usar um método contraceptivo de barreira (dupla, se necessário). O indivíduo é excluído se estiver grávida ou amamentando, ou planejando engravidar dentro de 5 meses após o final do tratamento. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar são excluídos se não estiverem dispostos a usar, em combinação com seu parceiro, métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento e por 5 meses após o término do tratamento.