Venetoclax y quimioterapia como terapia de primera línea en pacientes mayores y pacientes con LLA recidivante/refractaria
Un estudio de fase Ib de la combinación de venetoclax con quimioterapia como terapia de primera línea en pacientes mayores y pacientes con leucemia linfoblástica aguda en recaída/refractaria
Este estudio de investigación está estudiando un medicamento llamado Venetoclax y un régimen de quimioterapia como posible tratamiento para la leucemia linfoblástica aguda.
Los medicamentos involucrados en este estudio son:
- Venetoclax
- Quimioterapia estándar (que incluye ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, metotrexato, 6-mercaptopurina, etopósido y citarabina)
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este estudio de investigación es un ensayo clínico de Fase I, que prueba la seguridad de un fármaco en investigación y una combinación de fármacos y también trata de definir la dosis adecuada del fármaco en investigación y la combinación de fármacos para usar en estudios posteriores. "En investigación" significa que se está estudiando el fármaco y la combinación de fármacos.
La FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.) no ha aprobado Venetoclax para esta enfermedad específica, pero ha sido aprobado para otros usos.
Venetoclax es un inhibidor de Bcl-2. Bcl-2 es fundamental para mantener vivas las células cancerosas.
Al inhibir Bcl-2, venetoclax promueve la muerte de células cancerosas. Este medicamento se está utilizando actualmente en otros ensayos clínicos para personas con ciertos tipos de leucemia, linfoma y mieloma múltiple. Existe cierta evidencia de esos y otros ensayos de laboratorio de que el venetoclax puede matar las células cancerosas y hacer que los tumores se reduzcan.
En este estudio de investigación, los investigadores investigan qué tan segura es la combinación de Venetoclax y la quimioterapia estándar y cómo afecta esta enfermedad. Al participante se le administrará Venetoclax solo primero y las quimioterapias estándar se administrarán en combinación. Este estudio tiene como objetivo proporcionar información para ayudar a determinar la dosis de Venetoclax, en combinación con la quimioterapia estándar, que afecta mejor a esta enfermedad y qué dosis es la más segura.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
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Illinois
-
Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
- University of Chicago
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
- Massachusetts General Hospital
-
Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Dana Farber Cancer Institute
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- MD Anderson Cancer Center
-
-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84143
- Intermountain LDS Hospital
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes con leucemia linfoblástica aguda no tratada previamente (células B o células T)
- Compromiso de la médula ósea con ≥20% de linfoblastos
- Edad ≥ 60 años
O
- Pacientes con leucemia linfoblástica aguda recidivante o refractaria (células B o células T) definida como que recibe uno o más regímenes que contienen citotóxicos
- Compromiso de la médula ósea con ≥5% de linfoblastos
- Edad ≥ 18 años
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (consulte el Apéndice D)
Función adecuada del órgano
- Bilirrubina sérica total ≤1,5 x límite superior normal (ULN) o ≤3 x ULN para pacientes con enfermedad de Gilbert
- Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3,0 x ULN, a menos que se deba claramente a una enfermedad
- Aclaramiento de creatinina > 50 ml/min (calculado de acuerdo con los estándares institucionales o utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault o Modification of Diet in Renal Disease (MDRD))
- Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (β-hCG) en suero u orina dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio y deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante 30 días. después de la última dosis del fármaco del estudio. Las mujeres en edad fértil son aquellas posmenopáusicas de más de 1 año o que han tenido una ligadura de trompas bilateral o una histerectomía. Los hombres que tienen parejas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
- Los pacientes o su representante legalmente autorizado deben proporcionar un consentimiento informado por escrito.
Criterio de exclusión:
- LLA Ph positiva, leucemia/linfoma de Burkitt o linfoma linfoblástico
- La paciente está embarazada o amamantando
- Pacientes con infección no controlada
- Infección por hepatitis B o C, o seropositividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
- Cirugía mayor o radioterapia en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del estudio
- Quimioterapia/radioterapia/terapia de investigación sistémica dentro de los 14 días (con la excepción de hidroxiurea y/o dexametasona, o una dosis de citarabina) antes de comenzar la terapia
- Enfermedad leptomeníngea sintomática o no tratada o compresión de la médula espinal
- Pacientes con cardiopatía activa (clase 3-4 de la New York Heart Association (NYHA) evaluada mediante anamnesis y examen físico, angina inestable/accidente cerebrovascular/infarto de miocardio en los últimos 6 meses)
- Pacientes con una fracción de eyección cardíaca (medida por Adquisición Multi Gated (MUGA) o ecocardiograma (EKG)) <40%
- Antecedentes de otra neoplasia maligna invasiva primaria que no ha sido tratada definitivamente o en remisión durante al menos 2 años. Los pacientes con cánceres de piel no melanoma o con carcinomas in situ son elegibles independientemente del tiempo transcurrido desde el diagnóstico (incluidos los diagnósticos concomitantes)
- Uso concurrente de warfarina
- Recibió inhibidores del citocromo P450 3A (CYP3A) (como fluconazol, ketoconazol, voriconazol y claritromicina) dentro de los 3 días posteriores al inicio de venetoclax; recibieron inductores potentes de CYP3A (como rifampicina, rifabutina, fenitoína, carbamazepina y hierba de San Juan) dentro de los 3 días posteriores al inicio de venetoclax
- Consumió toronja, productos de toronja, naranjas de Sevilla o carambola en los 3 días anteriores a comenzar con venetoclax
- Tratamiento previo con venetoclax
- Síndrome de malabsorción u otras condiciones que impiden la vía de administración enteral
- Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y/o haría que el paciente no sea apto para la inscripción. en este estudio
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: Venetoclax + Quimioterapia
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Venetoclax es un inhibidor de Bcl-2. Bcl-2 es fundamental para mantener vivas las células cancerosas. Al inhibir Bcl-2, venetoclax promueve la muerte de células cancerosas.
Otros nombres:
Se administra el tratamiento estándar de quimioterapia
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Dosis máxima tolerada
Periodo de tiempo: 2 años
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Determinar la dosis máxima tolerada (DMT) de venetoclax en combinación con quimioterapia en pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) recién diagnosticada
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2 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Para evaluar la seguridad de la combinación
Periodo de tiempo: 2 años
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Evaluar la seguridad de esta combinación en una cohorte de expansión de dosis. La proporción de pacientes que presentan un evento adverso de grado 3 o superior se estimará con un intervalo de confianza del 95 % en la cohorte de expansión. |
2 años
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Respuesta completa
Periodo de tiempo: 2 años
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Para determinar la eficacia: respuesta completa (CR) con recuperación incompleta de la médula (CRi) de venetoclax en combinación con quimioterapia en pacientes con LLA recién diagnosticada
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2 años
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Supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: 2 años
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Para determinar la duración de la respuesta: supervivencia libre progresiva (PFS) y supervivencia general (OS) de venetoclax en combinación con quimioterapia en pacientes con LLA recién diagnosticada
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2 años
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: 2 años
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Para determinar la duración de la respuesta: supervivencia libre progresiva (PFS) y supervivencia general (OS) de venetoclax en combinación con quimioterapia en pacientes con LLA recién diagnosticada
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2 años
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Enfermedad residual mínima
Periodo de tiempo: 2 años
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Determinar la tasa de negatividad de la enfermedad residual mínima (MRD) en pacientes que logran CR/CRi y su correlación con la supervivencia libre de enfermedad (DFS) y la SG
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2 años
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Supervivencia libre de enfermedad
Periodo de tiempo: 2 años
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Determinar la tasa de negatividad de la enfermedad residual mínima (MRD) en pacientes que logran CR/CRi y su correlación con la supervivencia libre de enfermedad (DFS) y la SG
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2 años
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Cambio en la expresión de proteínas de la familia BCL-2: BCL-2
Periodo de tiempo: 2 años
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Medir la expresión y función de las proteínas de la familia Bcl-2 y su modulación por venetoclax en TODOS los blastos. Se medirá el cambio en la expresión de las proteínas de la familia BCL-2 desde el inicio hasta el momento de cada evaluación de respuesta, incluido BCL-2 y se informarán estadísticas de resumen que incluyen la mediana y el rango intercuartílico del cambio para todos los pacientes en la cohorte de expansión y también resumido para aquellos que logran una RC/RCi y aquellos pacientes que no logran una CR/RCi. Esto se basa en la sección 9.1: Planeamos recolectar muestras de médula ósea y sangre periférica al inicio, en el momento de la evaluación de la respuesta clínica y en el momento de la progresión para estudios correlativos. Estos se realizarán en el laboratorio de la Dra. Marina Konopleva en MDACC y el Dr. Tony Letai en DFCI. |
2 años
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Cambio en la expresión de proteínas de la familia BCL-2: BCL-XL
Periodo de tiempo: 2 años
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Medir la expresión y función de las proteínas de la familia Bcl-2 y su modulación por venetoclax en TODOS los blastos. Se medirá el cambio en la expresión de las proteínas de la familia BCL-2 desde el inicio hasta el momento de cada evaluación de respuesta, incluido BCL-XL y se informarán estadísticas de resumen que incluyen la mediana y el rango intercuartílico del cambio para todos los pacientes en la cohorte de expansión y también resumido para aquellos que logran una RC/RCi y aquellos pacientes que no logran una CR/RCi. Esto se basa en la sección 9.1: Planeamos recolectar muestras de médula ósea y sangre periférica al inicio, en el momento de la evaluación de la respuesta clínica y en el momento de la progresión para estudios correlativos. Estos se realizarán en el laboratorio de la Dra. Marina Konopleva en MDACC y el Dr. Tony Letai en DFCI. |
2 años
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Cambio en la expresión de proteínas de la familia BCL-2: MCL-1 (antiapoptótico)
Periodo de tiempo: 2 años
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Medir la expresión y función de las proteínas de la familia Bcl-2 y su modulación por venetoclax en TODOS los blastos. Se medirá el cambio en la expresión de las proteínas de la familia BCL-2 desde el inicio hasta el momento de cada evaluación de respuesta, incluido MCL-1 (antiapoptótico), y se informarán estadísticas de resumen que incluyen la mediana y el rango intercuartílico del cambio para todos los pacientes en la cohorte de expansión y también resumido para aquellos que logran una RC/RCi y aquellos pacientes que no logran una CR/RCi. Esto se basa en la sección 9.1: Planeamos recolectar muestras de médula ósea y sangre periférica al inicio, en el momento de la evaluación de la respuesta clínica y en el momento de la progresión para estudios correlativos. Estos se realizarán en el laboratorio de la Dra. Marina Konopleva en MDACC y el Dr. Tony Letai en DFCI. |
2 años
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Cambio en la expresión de proteínas de la familia BCL-2: homología 3 de BCL-2 (BH3)
Periodo de tiempo: 2 años
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Medir la expresión y función de las proteínas de la familia Bcl-2 y su modulación por venetoclax en TODOS los blastos. Se medirá el cambio en la expresión de las proteínas de la familia BCL-2 desde el inicio hasta el momento de cada evaluación de respuesta, incluida la homología 3 de BCL-2 (BH3) y se informarán estadísticas de resumen que incluyen la mediana y el rango intercuartílico del cambio para todos los pacientes en la cohorte de expansión y también resumido para aquellos que logran una RC/RCi y aquellos pacientes que no logran una CR/RCi. Esto se basa en la sección 9.1: Planeamos recolectar muestras de médula ósea y sangre periférica al inicio, en el momento de la evaluación de la respuesta clínica y en el momento de la progresión para estudios correlativos. Estos se realizarán en el laboratorio de la Dra. Marina Konopleva en MDACC y el Dr. Tony Letai en DFCI. |
2 años
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Cambio en la expresión de proteínas de la familia BCL-2: BIM
Periodo de tiempo: 2 años
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Medir la expresión y función de las proteínas de la familia Bcl-2 y su modulación por venetoclax en TODOS los blastos. El cambio en la expresión de las proteínas de la familia BCL-2 desde el inicio hasta el momento de cada evaluación de respuesta se medirá incluyendo BIM y se informarán estadísticas de resumen que incluyen la mediana y el rango intercuartílico del cambio para todos los pacientes en la cohorte de expansión y también se resumirá para aquellos que logran una RC/RCi y aquellos pacientes que no logran una CR/RCi. Esto se basa en la sección 9.1: Planeamos recolectar muestras de médula ósea y sangre periférica al inicio, en el momento de la evaluación de la respuesta clínica y en el momento de la progresión para estudios correlativos. Estos se realizarán en el laboratorio de la Dra. Marina Konopleva en MDACC y el Dr. Tony Letai en DFCI. |
2 años
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Cambio en la expresión de proteínas de la familia BCL-2: BID
Periodo de tiempo: 2 años
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Medir la expresión y función de las proteínas de la familia Bcl-2 y su modulación por venetoclax en TODOS los blastos. El cambio en la expresión de las proteínas de la familia BCL-2 desde el inicio hasta el momento de cada evaluación de respuesta se medirá, incluido el BID, y se informarán estadísticas de resumen, incluida la mediana y el rango intercuartílico del cambio, para todos los pacientes en la cohorte de expansión y también se resumirá para aquellos que logran una RC/RCi y aquellos pacientes que no logran una CR/RCi. Esto se basa en la sección 9.1: Planeamos recolectar muestras de médula ósea y sangre periférica al inicio, en el momento de la evaluación de la respuesta clínica y en el momento de la progresión para estudios correlativos. Estos se realizarán en el laboratorio de la Dra. Marina Konopleva en MDACC y el Dr. Tony Letai en DFCI. |
2 años
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Cambio en la expresión de proteínas de la familia BCL-2: MALO
Periodo de tiempo: 2 años
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Medir la expresión y función de las proteínas de la familia Bcl-2 y su modulación por venetoclax en TODOS los blastos. El cambio en la expresión de las proteínas de la familia BCL-2 desde el inicio hasta el momento de cada evaluación de respuesta se medirá, incluido el BAD, y se informarán estadísticas de resumen, incluida la mediana y el rango intercuartil del cambio, para todos los pacientes en la cohorte de expansión y también se resumirá para aquellos que logran una RC/RCi y aquellos pacientes que no logran una CR/RCi. Esto se basa en la sección 9.1: Planeamos recolectar muestras de médula ósea y sangre periférica al inicio, en el momento de la evaluación de la respuesta clínica y en el momento de la progresión para estudios correlativos. Estos se realizarán en el laboratorio de la Dra. Marina Konopleva en MDACC y el Dr. Tony Letai en DFCI. |
2 años
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Cambio en la expresión de proteínas de la familia BCL-2: NOXA
Periodo de tiempo: 2 años
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Medir la expresión y función de las proteínas de la familia Bcl-2 y su modulación por venetoclax en TODOS los blastos. El cambio en la expresión de las proteínas de la familia BCL-2 desde el inicio hasta el momento de cada evaluación de respuesta se medirá incluyendo NOXA y se informarán estadísticas de resumen que incluyen la mediana y el rango intercuartílico del cambio para todos los pacientes en la cohorte de expansión y también se resumirá para aquellos que logran una RC/RCi y aquellos pacientes que no logran una CR/RCi. Esto se basa en la sección 9.1: Planeamos recolectar muestras de médula ósea y sangre periférica al inicio, en el momento de la evaluación de la respuesta clínica y en el momento de la progresión para estudios correlativos. Estos se realizarán en el laboratorio de la Dra. Marina Konopleva en MDACC y el Dr. Tony Letai en DFCI. |
2 años
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Cambio en la expresión de proteínas de la familia BCL-2: PUMA
Periodo de tiempo: 2 años
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Medir la expresión y función de las proteínas de la familia Bcl-2 y su modulación por venetoclax en TODOS los blastos. El cambio en la expresión de las proteínas de la familia BCL-2 desde el inicio hasta el momento de cada evaluación de respuesta se medirá, incluido PUMA, y se informarán estadísticas de resumen, incluida la mediana y el rango intercuartílico del cambio, para todos los pacientes en la cohorte de expansión y también se resumirá para aquellos que logran una RC/RCi y aquellos pacientes que no logran una CR/RCi. Esto se basa en la sección 9.1: Planeamos recolectar muestras de médula ósea y sangre periférica al inicio, en el momento de la evaluación de la respuesta clínica y en el momento de la progresión para estudios correlativos. Estos se realizarán en el laboratorio de la Dra. Marina Konopleva en MDACC y el Dr. Tony Letai en DFCI. |
2 años
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Cambio en la expresión de proteínas de la familia BCL-2: HRK (pro-apoptótica)
Periodo de tiempo: 2 años
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Medir la expresión y función de las proteínas de la familia Bcl-2 y su modulación por venetoclax en TODOS los blastos. Se medirá el cambio en la expresión de las proteínas de la familia BCL-2 desde el inicio hasta el momento de cada evaluación de respuesta, incluida la HRK (proapoptótica) y se informarán estadísticas de resumen que incluyen la mediana y el rango intercuartílico del cambio para todos los pacientes en la expansión. cohorte y también resumido para aquellos que logran una RC/RCi y aquellos pacientes que no logran una CR/RCi. Esto se basa en la sección 9.1: Planeamos recolectar muestras de médula ósea y sangre periférica al inicio, en el momento de la evaluación de la respuesta clínica y en el momento de la progresión para estudios correlativos. Estos se realizarán en el laboratorio de la Dra. Marina Konopleva en MDACC y el Dr. Tony Letai en DFCI. |
2 años
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Marlise Luskin, MD, MSCE, Dana-Farber Cancer Institute
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- 16-648
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