Un estudio de seguridad y eficacia de mepolizumab en sujetos con asma grave

Criterios de inclusión:

• Sujetos que podrán dar su consentimiento informado por escrito antes de participar en el estudio, que incluirá la capacidad de cumplir con los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento. Los sujetos deben poder leer, comprender y escribir a un nivel suficiente para completar los materiales relacionados con el estudio.
• Sujetos con al menos 12 años de edad en la Visita 0 y un peso mínimo de 40 kilogramos.
• Obstrucción persistente del flujo de aire según lo indicado por: Para sujetos >= 18 años de edad en la visita 1, un FEV1 anterior al broncodilatador <80 por ciento previsto (Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición [NHANES] III); Para sujetos de 12 a 17 años de edad en la visita 1: un FEV1 anterior al broncodilatador <90 por ciento del valor teórico (NHANES III) registrado en la visita 1 o FEV1: índice de capacidad vital forzada (FVC) <0,8 registrado en la visita 1.
• Documentación previa de asma eosinofílica o alta probabilidad de asma eosinofílica según el Criterio de aleatorización 1 (recuento de eosinófilos en sangre periférica documentado de >=300 células por microlitro relacionado con el asma en los últimos 12 meses antes de la Visita 1 o un recuento de eosinófilos en sangre periférica de >=150 células por microlitro en la Visita 1 que está relacionado con el asma).
• Tratamiento regular con dosis altas de corticoides inhalados (ICS) en los 12 meses previos a la Visita 1, de los cuales se requiere al menos 9 meses acumulados documentados, siendo obligatorios los 3 meses previos a la Visita 1. Con o sin corticoides orales de mantenimiento (OCS). La dosis de ICS debe ser >=500 microgramos por día de propionato de fluticasona (FP) o equivalente diario (para preparaciones combinadas de ICS/agonistas beta-2 de acción prolongada, Seretide 50/250 microgramos dos veces al día o más o equivalente cumplirá con estos criterios de ICS) . (El OCS de mantenimiento se define como un régimen prescrito de una dosis mínima diaria promedio de prednisona de 5 miligramos [o equivalente]).
• Tratamiento actual con un medicamento de control adicional, además de ICS, durante al menos 3 meses. (Ejemplo dado [p. ej.], agonista beta-2 de acción prolongada, antagonista del receptor de leucotrienos [LTRA] o teofilina).
• Antecedentes previamente confirmados de dos o más exacerbaciones que requirieron tratamiento con corticosteroides sistémicos (intramuscular [IM], intravenoso u oral), en los 12 meses previos a la Visita 1, a pesar del uso de dosis altas de ICS. Para los sujetos que reciben corticosteroides de mantenimiento, el tratamiento con corticosteroides para las exacerbaciones debe haber sido un aumento del doble o mayor en la dosis durante al menos 3 días.
• Un sujeto femenino es elegible para participar si no está embarazada o amamantando, y se aplica al menos una de las siguientes condiciones: No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O es una WOCBP y usa un método anticonceptivo que es altamente efectivo, con una tasa de fracaso de <1 por ciento, durante el período de intervención y durante al menos 4 meses después de la última dosis de la intervención del estudio. El investigador debe evaluar la eficacia del método anticonceptivo en relación con la primera dosis de la intervención del estudio.

Un WOCBP debe tener una prueba de embarazo altamente sensible negativa antes de la primera dosis de la intervención del estudio. Si la prueba de orina no se puede confirmar como negativa (por ejemplo, un resultado ambiguo), se requiere una prueba de embarazo en suero. En tales casos, el sujeto debe ser excluido de la participación si el resultado del embarazo en suero es positivo. Se evaluará la hormona foliculoestimulante para confirmar el estado fértil según sea necesario en pacientes sin WOCBP.

Criterio de exclusión:

• Fumadores actuales o ex fumadores con un historial de tabaquismo de >=10 paquetes por año (número de paquetes por año = (número de cigarrillos por día/20) x número de años fumados). Un exfumador se define como un sujeto que dejó de fumar al menos 6 meses antes de la Visita 1.
• En opinión del investigador, se espera que la presencia de una afección pulmonar clínicamente significativa preexistente conocida que no sea asma afecte el estado de asma del sujeto o la capacidad del sujeto para participar en el estudio. Esto incluye infección bacteriana o viral actual del tracto respiratorio superior o inferior, bronquiectasias, fibrosis pulmonar, aspergilosis broncopulmonar o diagnósticos de enfisema o bronquitis crónica (enfermedad pulmonar obstructiva crónica distinta del asma) o antecedentes de cáncer de pulmón. Clínicamente significativo se define como cualquier enfermedad/afección que, en opinión del investigador, pondría en riesgo la seguridad del sujeto a través de la participación, o que afectaría el análisis de eficacia o seguridad si la enfermedad/afección empeorara durante el estudio.
• Una radiografía de tórax que revela evidencia de anomalías clínicamente significativas que no se cree que se deban a la presencia de asma.
• Se excluyen la termoplastia bronquial y la radioterapia durante los 12 meses anteriores a la visita 1 y durante todo el estudio.
• Una neoplasia maligna actual o antecedentes de cáncer en remisión durante menos de 12 meses antes de la selección (no se excluirán los sujetos que tenían carcinoma localizado de la piel que se resecó para curar).
• Enfermedad hepática o biliar actual inestable según la evaluación del investigador definida por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, várices esofágicas o gástricas, ictericia persistente o cirrosis. Sujetos con ALT >2 veces el límite superior de lo normal (LSN), bilirrubina >1,5 veces el LSN (la bilirrubina aislada >1,5 veces el LSN es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa <35 por ciento)
• Sujetos que tienen una enfermedad cardiovascular grave o clínicamente significativa preexistente no controlada con el tratamiento estándar. Incluyendo pero no limitado a: fracción de eyección conocida de <30 por ciento o insuficiencia cardíaca grave que cumple con la clasificación de Clase IV de la Asociación del Corazón de Nueva York u hospitalizado en los 12 meses anteriores a la Visita 1 por insuficiencia cardíaca grave que cumple con la Clase III de la Asociación del Corazón de Nueva York o angina diagnosticada menos de 3 meses antes de la Visita 1 o en la Visita 1.
• El intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTc[F]) >450 milisegundos (mseg) o QTc(F) >480 mseg para sujetos con bloqueo de rama en la visita 1 es exclusivo.
• Sujetos que tienen anomalías conocidas, preexistentes, clínicamente significativas endocrinas, autoinmunes, metabólicas, neurológicas, renales, gastrointestinales, hepáticas, hematológicas o cualquier otra anomalía del sistema que no se controle con el tratamiento estándar. Neoplasia maligna actual excepto cáncer de piel basal y escamoso.
• Sujetos con otras afecciones que podrían conducir a niveles elevados de eosinófilos, como síndromes hipereosinofílicos, incluido el síndrome de Churg-Strauss o esofagitis eosinofílica.
• También se excluyen los sujetos con una infestación parasitaria preexistente conocida dentro de los 6 meses anteriores a la Visita 1.
• Antecedentes (o sospecha de antecedentes) de abuso de alcohol o abuso de sustancias en los 2 años anteriores a la Visita 1. El abuso de alcohol se define como: una ingesta semanal promedio de más de 21 unidades o una ingesta diaria promedio de más de tres unidades (hombres), o definido como una ingesta semanal promedio de más de 14 unidades o una ingesta diaria promedio de más de dos unidades (mujeres). Una unidad equivalía a media pinta (220 mililitros) de cerveza o una medida (25 mililitros) de licor o una copa (125 mililitros) de vino.
• Una inmunodeficiencia conocida (p. ej., virus de la inmunodeficiencia humana - VIH), distinta de la explicada por el uso de corticosteroides tomados como terapia para el asma.
• Sujetos que hayan recibido omalizumab (Xolair) dentro de los 130 días de la Visita 1.
• Sujetos que hayan recibido anticuerpos monoclonales (que no sean Xolair) para tratar enfermedades inflamatorias dentro de las 5 semividas de la Visita 1.
• Uso de hierbas dentro de los 7 días anteriores a la visita 1, a menos que, en opinión del investigador y del monitor médico de GlaxoSmithKline (GSK), el medicamento no interfiera con los procedimientos del estudio ni comprometa la seguridad de los sujetos.
• Sujetos que hayan recibido tratamiento con un fármaco en investigación en los últimos 30 días o cinco semividas de fase terminal del fármaco, lo que sea más largo, antes de la visita 1 (esto también incluye formulaciones en investigación de productos comercializados).
• Sujetos con alergia/intolerancia a un anticuerpo monoclonal o biológico.
• Sujetos que están embarazadas o amamantando. Los sujetos no deben inscribirse si planean quedar embarazadas durante el tiempo de participación en el estudio.
• Sujetos que tienen evidencia conocida de falta de adherencia a los medicamentos de control y/o capacidad para seguir las recomendaciones del médico.
• Participó previamente en cualquier estudio con mepolizumab y recibió un producto en investigación (incluido el placebo).
• Un sujeto no será elegible para este estudio si es familiar directo del investigador participante, subinvestigador, coordinador del estudio o empleado del investigador participante.
• Sujetos con antecedentes de enfermedad psiquiátrica, deficiencia intelectual, poca motivación u otras condiciones que limitarán la validez del consentimiento informado para participar en el estudio. Solo se permitirá la reevaluación de los sujetos con la aprobación del monitor médico.