Un estudio de biomarcadores de tivozanib en sujetos con carcinoma de células renales avanzado

Criterios de inclusión:

1. ≥ 18 años hombres o mujeres
2. Sujetos con carcinoma de células renales (RCC) localmente recurrente o metastásico no resecable
3. Carcinoma de células renales de células claras confirmado histológica o citológicamente (≥ 50 % de células claras) o RCC de células no claras (todas las histologías)
4. Los sujetos deben haberse sometido a una nefrectomía previa (completa o parcial) para la escisión del tumor primario.
5. Enfermedad medible según los criterios RECIST Versión 1.1 (ver Apéndice A)
6. Sujetos sin tratamiento previo o sujetos que no han recibido más de un tratamiento sistémico previo (inmunoterapia, incluida la terapia basada en interferón-alfa o interleucina-2, quimioterapia, terapia hormonal o un agente en investigación) para el CCR metastásico.
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 o 1 y esperanza de vida ≥ 3 meses
8. Si es mujer y en edad fértil, documentación de prueba de embarazo negativa antes de la inscripción
9. Voluntad de proporcionar tejido tumoral incrustado en parafina de archivo, si está disponible.
10. Capacidad para dar consentimiento informado por escrito y cumplir con los requisitos del protocolo

Criterio de exclusión:

1. Cualquier terapia anterior dirigida por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), incluido el anticuerpo VEGF (p. ej., bevacizumab), el inhibidor de la tirosina quinasa del receptor VEGF (p. ej., sunitinib, sorafenib, axitinib, pazopanib, etc.), trampa VEGF (p. ej., aflibercept) o cualquier otro agente o agente en investigación dirigido a la vía VEGF.
2. Cualquier terapia previa con un agente dirigido al objetivo mecánico de la vía de la rapamicina (p. ej., temsirolimus, everolimus, etc.)
3. Neoplasias malignas primarias del sistema nervioso central (SNC) o metástasis del SNC; se permitirán sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas si la metástasis cerebral se ha mantenido estable sin tratamiento con esteroides durante al menos 3 meses después del tratamiento previo (radioterapia o cirugía).

4. Cualquiera de las siguientes anomalías hematológicas:

   • Hemoglobina < 9,0 g/dL
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1500 por mm3
   • Recuento de plaquetas < 100.000 por mm3
   • Razón internacional normalizada >1,5 o tiempo de tromboplastina parcial >1,5 × límite superior de la normalidad (ULN)

5. Cualquiera de las siguientes anomalías químicas séricas:

   • Bilirrubina total > 1,5 × ULN (o > 2,5 × ULN para sujetos con síndrome de Gilbert)
   • Aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa > 2,5 × ULN (o > 5 × ULN para sujetos con metástasis hepática)
   • Fosfatasa alcalina > 2,5 × ULN (o > 5 × ULN para sujetos con metástasis ósea o hepática)
   • Creatinina > 2,0 × LSN
   • Proteinuria > 3+ por análisis de orina o tira reactiva de orina

6. Enfermedad cardiovascular significativa, que incluye:

   • Insuficiencia ventricular izquierda clínicamente sintomática activa.
   • Hipertensión no controlada: presión arterial sistólica > 140 mmHg o presión arterial diastólica > 90 mmHg con 2 o más medicamentos antihipertensivos, documentada en 2 mediciones consecutivas tomadas con al menos 24 horas de diferencia.
   • Infarto de miocardio, angina grave o angina inestable en los 6 meses anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
   • Antecedentes de arritmia ventricular grave (es decir, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular)
   • Arritmias cardíacas que requieren medicamentos antiarrítmicos (excepto la fibrilación auricular que está bien controlada con medicamentos antiarrítmicos)
   • Injerto de derivación de arteria coronaria o periférica dentro de los 6 meses posteriores a la selección
7. Herida que no cicatriza, fractura ósea o úlcera cutánea.
8. Enfermedad de úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa u otra afección gastrointestinal con mayor riesgo de perforación; antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en las 4 semanas anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio
9. Infección grave/activa o infección que requiere antibióticos parenterales.
10. Recuperación inadecuada de cualquier procedimiento quirúrgico anterior o procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.

11. Trastornos tromboembólicos o vasculares significativos en los 6 meses anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, incluidos, entre otros:

    • Trombosis venosa profunda
    • Embolia pulmonar
    • Accidente cerebrovascular (ACV) o ataque isquémico transitorio (AIT)
    • Isquemia arterial periférica > Grado 2 (según CTCAE Versión 3.0)

12. Trastornos hemorrágicos significativos dentro de los 6 meses anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, incluidos, entre otros.

    • Hematemesis, hematoquecia, melena u otro sangrado gastrointestinal Grado 2 (según CTCAE Versión 3.0)
    • Hemoptisis u otro sangrado pulmonar Grado 2 (según CTCAE Versión 3.0)
13. Segunda neoplasia maligna primaria actualmente activa, incluidas las neoplasias malignas hematológicas (leucemia, linfoma, mieloma múltiple, etc.), que no sean cánceres de piel no melanoma, cáncer de próstata no metastásico, cáncer de cuello uterino in situ y carcinoma ductal o lobulillar in situ de mama . No se considera que los sujetos tengan una neoplasia maligna actualmente activa si han completado la terapia contra el cáncer y han estado libres de enfermedad durante más de 2 años.
14. Hembras gestantes o lactantes.
15. Antecedentes de enfermedad inmunosupresora genética o adquirida, como el VIH; sujetos en terapia inmunosupresora para trasplante de órganos.
16. Enfermedad potencialmente mortal o disfunción de un sistema orgánico que comprometa la evaluación de seguridad.
17. Requerimiento de hemodiálisis o diálisis peritoneal.
18. Incapacidad para tragar pastillas, síndrome de malabsorción o enfermedad gastrointestinal que afecta gravemente a la absorción de tivozanib, resección mayor del estómago o del intestino delgado, o procedimiento de derivación gástrica.
19. Trastorno psiquiátrico o alteración del estado mental que impida el consentimiento informado o las pruebas relacionadas con el protocolo.

20. Las mujeres premenopáusicas sexualmente activas (y las parejas femeninas de los hombres) deben usar medidas anticonceptivas adecuadas durante el estudio y durante 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Todos los sujetos fértiles masculinos y femeninos deben estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (incluida su pareja). El control de la natalidad efectivo incluye:

    • dispositivo intrauterino más un método de barrera o 2 métodos de barrera. Los métodos de barrera efectivos son los condones masculinos o femeninos, los diafragmas y los espermicidas (cremas o geles que contienen una sustancia química para matar los espermatozoides). (Nota: Anticonceptivos orales, implantables o inyectables