Un ensayo aleatorizado por grupos para evaluar la eficacia de los mosquitos Aedes Aegypti infectados con Wolbachia en la reducción de la incidencia de la infección por arbovirus en Brasil (EVITA Dengue)

Diseño del estudio Introducción: Este será un ensayo controlado aleatorio por grupos de diseño paralelo con 3 años (3 temporadas) de seguimiento desde el despliegue inicial de mosquitos. La intervención serán medidas de control de rutina, según lo recomendado por el Programa Nacional de Control de Brasil (larvicida usando PPF en visitas domiciliarias individuales al menos 4 veces al año), en presencia o ausencia del despliegue de OX513A. Habrá 30 grupos con 100 personas inscritas en cada grupo. Los individuos son niños de 6 a 10 años. Cada grupo se establece alrededor de una escuela pública a la que asisten los niños. La asistencia a las escuelas públicas se define por el área de captación escolar alrededor de la escuela. El ensayo está diseñado para ver una reducción del 60 % de los casos recientes de dengue en la población del ensayo durante los 3 años de estudio.

Despliegue de mosquitos: las áreas tratadas se asignarán al azar y el tratamiento comenzará en todas las áreas asignadas dentro de las 4 semanas de diferencia. La primera liberación debería comenzar en julio de 2019, que es antes del comienzo de la temporada de mosquitos. Comenzar las liberaciones más tarde significará que la población de mosquitos ya se está acumulando y es más difícil de controlar. Alrededor de cada grupo tratado, habrá una zona de amortiguamiento de > 400 m. Se ha estimado que el rango de vuelo de Ae. aegypti alrededor de 200 m (10-13). Estas zonas de amortiguamiento no serán parte de la recopilación de datos de salud. Los mosquitos OX513A serán criados en la fábrica de Piracicaba, a 190 millas de la ciudad de SJRP. Las pupas masculinas se dividirán en alícuotas en dispositivos de liberación (RD) donde se convertirán en adultos antes de la liberación. Los mosquitos se dispersarán en los sitios de campo abriendo los RD de un vehículo que se mueva lentamente por el área de liberación. Se implementarán liberaciones para mantener una cosecha constante de machos OX513A en el campo. En estudios anteriores, los mosquitos se liberaron tres veces por semana para lograr una supresión general de larvas del 80 % o más (6-8). Se utilizarán ovitrampas en todas las operaciones de campo de mosquitos para monitorear el nivel de supresión logrado. Para el control de calidad, un mínimo de 1500 pupas macho de cada lote de producción se verifican individualmente con un microscopio para garantizar una contaminación femenina <0,2 %. Se calculará la presencia femenina residual. Se realizan controles de calidad de rutina del OX513A, incluida la penetración del rasgo autolimitante. Índices entomológicos: Las ovitrampas serán revisadas y reemplazadas semanalmente. El índice de ovitrampas se calcula como el número de trampas con huevos positivos/número total de trampas recuperadas. Periódicamente se realizará un seguimiento directo de la población adulta, como se hacía anteriormente en la región (9). Las trampas se instalarán alrededor de las viviendas con los siguientes criterios: áreas cubiertas para instalar la trampa, lugares resguardados de la luz solar y la lluvia, cerca de macetas y casas. Las trampas para adultos proporcionan datos sobre la abundancia de adultos y la proporción de sexos de Ae. aegypti presente en el campo, y por lo tanto el número de hembras. La vigilancia larvaria de rutina (LIRAa) será realizada por las autoridades locales, según lo exigido por las Autoridades de Salud de Brasil. Puntos finales clínicos: El punto final primario es la detección de casos recientes de dengue en sujetos reclutados para el estudio. Los conglomerados se definen de acuerdo con el área de influencia de las escuelas públicas donde se reclutarán niños de 6 a 10 años (la edad escolar en Brasil comienza a los 6 años). Debido a que este es un ensayo basado en la escuela, los grupos se definirán después de un mapeo cuidadoso de las áreas alrededor de las escuelas en un intento de tener suficiente separación geográfica entre ellas para evitar la interferencia del tratamiento activo (14). La elección de los escolares de 6 a 10 años se debe a que estos tienden a moverse menos y más alrededor de la casa y la escuela (a diferencia de los adultos) y la incidencia de dengue es menor en este grupo de edad. Esto es importante para este ensayo que investiga el impacto de un tratamiento en un área geográfica y no en individuos. Para la línea de base, luego de la firma del Consentimiento informado, los sujetos serán flebotomizados para evaluación de positividad de IgG contra el dengue. También se obtendrán muestras a los 12, 24 y 36 meses. La detección activa de casos se llevará a cabo mediante la vigilancia de casos de fiebre de aparición temprana (= < 10 días) en sujetos (definidos por un aumento de la temperatura > = 37,8 C). Esto se llevará a cabo mediante el contacto semanal con los sujetos en la escuela por parte de los miembros del equipo de prueba. Debido a que la fiebre puede causar ausentismo escolar, los sujetos ausentes de la escuela serán contactados y abordados si tienen fiebre. Si hay fiebre o sospecha clínica de dengue (por ejemplo, erupción cutánea o dolor corporal en ausencia de fiebre), los sujetos serán flebotomizados (10 ml) y las muestras analizadas en el laboratorio de investigación para evidencia de dengue (antígeno NS1 y PCR), Zika y Chikungunya (PCR). En todas las circunstancias el médico tratante evaluará y definirá las condiciones clínicas de los sujetos. Los casos de fiebre de más de 10 días de duración también serán evaluados por el médico tratante y se tomará sangre para PCR y análisis serológico (IgM). La notificación de casos de dengue, Zika y Chikungunya al sistema local de salud es obligatoria. Estos datos se utilizarán para definir casos globales en la población expuesta al tratamiento o no, teniendo en cuenta que la población adulta se mueve mucho más que la infantil.