Estudio para evaluar la eficacia y seguridad de AZD4831 en participantes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 40 % (ENDEAVOR)

Criterios de inclusión:

Parte A

1. ≥ 40 a ≤ 85 años de edad, al momento de firmar el consentimiento informado.
2. IC sintomática estable documentada (clase II-IV de la New York Heart Association) durante al menos 1 mes en la selección (visita 1) (la IC transitoria en el contexto de un IM no califica), con antecedentes médicos de síntomas típicos de IC y recibiendo terapia óptima para la IC según lo determine el médico de atención médica.
3. FEVI > 40 % en la selección (visita 1). Todos los participantes se someterán a un ecocardiograma local en la Selección (Visita 1) con lectura central para confirmar los criterios de elegibilidad de FEVI > 40 % antes de la aleatorización.
4. 6MWD ≥ 30 metros y ≤ 400 metros en la selección (visita 1) y la aleatorización (visita 3). La diferencia en 6MWD entre la selección y la aleatorización debe ser < 50 metros.
5. KCCQ-TSS ≤ 90 puntos en Selección (Visita 1) y Aleatorización (Visita 3)
6. NT-proBNP ≥ 250 pg/ml (ritmo sinusal) o ≥ 500 pg/ml (fibrilación/aleteo auricular) en la selección (visita 1) para pacientes con un IMC ≤ 30 kg/m2.

NT-proBNP ≥ 200 pg/ml (ritmo sinusal) o ≥ 400 pg/ml (fibrilación/aleteo auricular) en la selección (visita 1) para pacientes con IMC > 30 kg/m2.

El ECG realizado en la selección debe utilizarse para la evaluación del ritmo cardíaco.

7. Al menos uno de los siguientes:

1. Enfermedad cardíaca estructural, es decir, agrandamiento de LA y/o hipertrofia ventricular izquierda en el ecocardiograma realizado en la selección (visita 1). El agrandamiento de la aurícula izquierda se define por al menos 1 de los siguientes: anchura (diámetro) de la LA ≥ 3,8 cm o longitud de la LA ≥ 5,0 cm o área de la LA ≥ 20 cm2 o volumen de la LA ≥ 55 ml o LAVI > 34 ml/m2. La hipertrofia ventricular izquierda se define por un grosor del tabique o de la pared posterior ≥ 1,1 cm o IMVI > 95 g/m2 en mujeres y > 115 g/m2 en hombres.
2. Ecocardiografía Doppler tisular espectral - Relación E/e' (promedio de septal y lateral) ≥ 13 en reposo en el ecocardiograma realizado en la Selección (Visita 1).
3. Elevación estimada indirectamente de PASP por velocidad TRmax > 2,8 m/s (280 cm/s) (PASP > 35 mmHg) en el ecocardiograma realizado en la selección (visita 1) O presión de enclavamiento capilar pulmonar medida directamente > 15 mmHg en reposo en el pasado 12 meses o > 25 mmHg en el ejercicio documentado por cateterismo cardíaco derecho dentro de los 12 meses anteriores a la selección (visita 1).

4. Descompensación de IC en los 6 meses previos a la Aleatorización (Visita 3), definida como hospitalización por IC o tratamiento diurético IV para IC durante una visita urgente no programada sin hospitalización.

   8.Índice de masa corporal ≥ 18,0 kg/m2 y ≤ 45,0 kg/m2

   9. Hombre o mujer en edad fértil.

   Parte B

   1. El participante debe tener ≥ 40 a ≤ 85 años de edad, al momento de firmar el consentimiento informado.
   2. Diagnóstico documentado de insuficiencia cardíaca sintomática (clase II-IV de la NYHA) en la selección (visita 1), y un historial médico de síntomas/signos típicos de insuficiencia cardíaca ≥ 6 semanas antes de la selección (visita 1), y recibir terapia óptima para la insuficiencia cardíaca según lo determinado por el médico de salud, con necesidad al menos intermitente de tratamiento diurético.

   3. FEVI >40% y evidencia de cardiopatía estructural (es decir, hipertrofia ventricular izquierda o

      Agrandamiento de la aurícula izquierda [definido por al menos uno de los siguientes: agrandamiento de la LA y/o hipertrofia del ventrículo izquierdo en el ecocardiograma

      realizado en la Selección (Visita 1). El agrandamiento de la aurícula izquierda se define por al menos 1 de los siguientes: Ancho de la AI

      (diámetro) ≥ 3,8 cm o longitud de LA ≥ 5,0 cm, o área de LA ≥ 20 cm2 o volumen de LA ≥ 55 ml o LAVI > 34

      ml/m2. La hipertrofia ventricular izquierda se define por grosor del tabique o grosor de la pared posterior ≥ 1,1 cm o

      IMVI > 95 g/m2 en mujeres y > 115 g/m2 en hombres.]) documentado por el ecocardiograma más reciente o

      resonancia magnética en los últimos 12 meses antes de la selección (visita 1). Si no

      el ecocardiograma está disponible, se puede realizar en la selección (visita 1).

   4. 6MWD ≥ 30 metros y ≤ 400 metros en la selección (visita 1) y la aleatorización (visita 2). La diferencia en 6MWD entre la selección y la aleatorización debe ser < 50 metros
   5. KCCQ-TSS ≤ 90 puntos en Selección (Visita 1) y Aleatorización (Visita 2).
   6. NT-proBNP ≥ 250 pg/ml (ritmo sinusal) o ≥ 500 pg/ml (fibrilación/aleteo auricular) en la selección (visita 1) para pacientes con un IMC ≤ 30 kg/m2. NT-proBNP ≥ 200 pg/ml (ritmo sinusal) o ≥ 400 pg/ml (fibrilación/aleteo auricular) en la selección (visita 1) para pacientes con IMC > 30 kg/m2. El ECG realizado en la selección debe usarse para la evaluación del ritmo cardíaco.
   7. Índice de masa corporal ≥ 18,0 kg/m2 y ≤ 45,0 kg/m2
   8. Hombre o mujer en edad fértil.

   Criterio de exclusión:

   Parte A

   1 FGe < 30 ml/min/1,73 m2 (fórmula de la Colaboración Epidemiología-Enfermedad Renal Crónica) en la Selección (Visita 1).

   2. Presión arterial sistólica < 90 mmHg o ≥ 160 mmHg si no está en tratamiento con ≥ 3 medicamentos para bajar la presión arterial o ≥ 180 mmHg independientemente de los tratamientos en la aleatorización

   3. Frecuencia cardíaca > 110 lpm o < 50 lpm en la aleatorización

   4. Esperanza de vida < 3 años por causas distintas a la enfermedad cardiovascular.

   5. Antecedentes o reacciones de alergia/hipersensibilidad en curso a los medicamentos (incluidos, entre otros, sarpullido, angioedema, urticaria aguda).

   6. Presencia de alguna enfermedad o afección distinta de la IC que constituya el principal motivo de limitación de la capacidad de ejercicio/disminución de la capacidad de ejercicio.

   7. IC actual descompensada y/o NT-proBNP > 5000 pg/ml en la selección (visita 1)

   8. Historial documentado de fracción de eyección ≤ 40%. IC con fracción de eyección recuperada. Disminución transitoria de la fracción de eyección, p. en el marco de un MI no se aplica

   9. Cualquier procedimiento cardiovascular planificado (p. ej., revascularización coronaria, ablación de fibrilación/aleteo auricular, reparación/reemplazo de válvula, cirugía de aneurisma aórtico, etc.).

   10. Cualquier evento cardíaco (p. ej., infarto de miocardio, angina inestable), revascularización coronaria (intervención coronaria percutánea o injerto de derivación de la arteria coronaria), ablación de fibrilación/aleteo auricular, reparación/reemplazo de válvula, implantación de un dispositivo de terapia de resincronización cardíaca dentro de las 12 semanas antes de la Selección (Visita 1) o entre la Selección y la Aleatorización. Los pacientes que se sometieron con éxito a una fibrilación auricular/cardioversión con aleteo, pueden inscribirse en el estudio después de 4 semanas.

   14. Hb < 110 g/L (hombres) y < 100 g/L (mujeres) o deficiencia de hierro con/sin anemia que requiera tratamiento con hierro intravenoso en curso o planeado.

   15. Participantes con hipertiroidismo, hipotiroidismo no controlado (incluido, entre otros, TSH ≥10 mUI/mL) o cualquier enfermedad tiroidea clínicamente significativa según lo juzgue el investigador.

   18. ALT o AST ≥ 2 × ULN en la selección (visita 1).

   19. Hipertensión arterial pulmonar, embolia pulmonar crónica, enfermedad pulmonar grave, incluida la EPOC (es decir, que requiere oxígeno domiciliario, terapia crónica con nebulizador o terapia crónica con esteroides orales, u hospitalización por exacerbación de la EPOC que requiere soporte ventilatorio dentro de los 12 meses anteriores a la Selección (Visita 1) .

   20 Cualquier infección activa que requiera tratamiento oral, intravenoso o intramuscular en la Selección (Visita 1) y/o en la Aleatorización.

   23 Cualquier signo o confirmación de infección por COVID-19:

   • Sospecha (según lo juzgado por IP) o COVID-19 confirmado en las últimas 2 semanas antes de la selección (visita 1) o en la aleatorización.

   • Hospitalización por COVID-19 en las últimas 12 semanas previas a la Selección (Visita 1).

     24 Cualquier medicamento concomitante conocido por ser un potente inductor o inhibidor de CYP3A4, por ejemplo, itraconazol, rifampicina, claritromicina o propiltiouracilo

     29 Inscripción previa y aleatorización en el presente estudio. (Los participantes que fueron evaluados y fallaron y no fueron aleatorizados en la Parte A pueden ser evaluados para un posible ingreso a la Parte B).

   Todos los criterios de exclusión de la Parte A son aplicables a la Parte B con las siguientes excepciones:

   Criterio de exclusión 4; 19

   Criterios de exclusión específicos para la Parte B únicamente [numeración de criterios para la Parte B]

   4. Esperanza de vida < 2 años por otras causas distintas a la enfermedad cardiovascular.

   11. IC debida a cualquiera de los siguientes: miocardiopatía infiltrativa conocida (p. ej., amiloide, sarcoide, linfoma, fibrosis endomiocárdica), miocarditis activa, pericarditis constrictiva, taponamiento cardíaco, miocardiopatía hipertrófica genética conocida o miocardiopatía hipertrófica obstructiva, miocardiopatía/displasia arritmogénica del ventrículo derecho (ARVC/D), o enfermedad valvular primaria no corregida.

   18 Hipertensión pulmonar primaria, embolia pulmonar crónica, enfermedad pulmonar grave, incluida la EPOC (es decir, que requiere oxígeno domiciliario, terapia crónica con nebulizador o terapia crónica con esteroides orales, u hospitalización por exacerbación de la EPOC que requiere soporte ventilatorio dentro de los 12 meses anteriores a la Selección [Visita 1]).