Onderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van AZD4831 bij deelnemers met hartfalen met een linkerventrikel-ejectiefractie > 40% (ENDEAVOR)

Inclusiecriteria:

Deel A

1. ≥ 40 tot ≤ 85 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
2. Gedocumenteerde stabiele symptomatische HF (New York Heart Association klasse II-IV) gedurende ten minste 1 maand bij screening (bezoek 1) (voorbijgaande HF in de setting van een MI komt niet in aanmerking), met een medische voorgeschiedenis van typische symptomen van HF en ontvangen optimale therapie voor HF zoals bepaald door de arts.
3. LVEF > 40% bij screening (bezoek 1). Alle deelnemers ondergaan een lokaal echocardiogram bij de screening (bezoek 1) met centrale uitlezing om de geschiktheidscriteria voor LVEF > 40% te bevestigen vóór randomisatie.
4. 6MWD ≥ 30 meter en ≤ 400 meter bij Screening (Bezoek 1) en Randomisatie (Bezoek 3). Verschil in 6MWD tussen Screening en Randomisatie moet < 50 meter zijn.
5. KCCQ-TSS ≤ 90 punten bij screening (bezoek 1) en randomisatie (bezoek 3)
6. NT-proBNP ≥ 250 pg/ml (sinusritme) of ≥ 500 pg/ml (atriumfibrilleren/flutter) bij screening (bezoek 1) voor patiënten met BMI ≤30 kg/m2.

NT-proBNP ≥ 200 pg/ml (sinusritme) of ≥ 400 pg/ml (atriumfibrilleren/flutter) bij screening (bezoek 1) voor patiënten met BMI > 30 kg/m2.

Het ECG dat bij de screening wordt uitgevoerd, moet worden gebruikt voor evaluatie van het hartritme.

7.Ten minste een van de volgende:

1. Structurele hartziekte, dwz LA-vergroting en/of linkerventrikelhypertrofie op het echocardiogram uitgevoerd bij screening (bezoek 1). Vergroting van het linker atrium wordt gedefinieerd door ten minste 1 van de volgende: LA breedte (diameter) ≥ 3,8 cm of LA lengte ≥ 5,0 cm, of LA gebied ≥ 20 cm2 of LA volume ≥ 55 ml of LAVI > 34 ml/m2. Linkerventrikelhypertrofie wordt gedefinieerd door een septumdikte of achterwanddikte ≥ 1,1 cm of LVMI > 95 g/m2 bij vrouwen en > 115 g/m2 bij mannen.
2. Spectraal weefsel Doppler-echocardiografie - E/e'-ratio (gemiddelde van septum en lateraal) ≥ 13 in rust op het echocardiogram uitgevoerd bij screening (bezoek 1).
3. Indirect geschatte verhoging van PASP door TRmax-snelheid > 2,8 m/s (280 cm/s) (PASP > 35 mmHg) op het echocardiogram uitgevoerd bij screening (bezoek 1) OF direct gemeten pulmonale capillaire wigdruk > 15 mmHg in rust in het verleden 12 maanden of > 25 mmHg bij inspanning gedocumenteerd door rechterhartkatheterisatie binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening (bezoek 1).

4. HF decompensatie binnen 6 maanden voor randomisatie (Bezoek 3), gedefinieerd als ziekenhuisopname voor HF of IV diuretische behandeling voor HF tijdens een dringend, ongepland bezoek zonder ziekenhuisopname.

   8.Body mass index ≥ 18,0 kg/m2 en ≤ 45,0 kg/m2

   9. Man of vrouw die niet zwanger kan worden.

   Deel B

   1. De deelnemer moet ≥ 40 tot ≤ 85 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
   2. Gedocumenteerde diagnose van symptomatisch HF (NYHA klasse II-IV) bij Screening (Bezoek 1), en een medische voorgeschiedenis van typische symptomen/tekenen van hartfalen ≥ 6 weken voor Screening (Bezoek 1), en het ontvangen van optimale therapie voor HF zoals bepaald door de huisarts, met in ieder geval een periodieke behoefte aan diuretica.

   3. LVEF >40% en bewijs van structurele hartziekte (d.w.z. linkerventrikelhypertrofie of

      linker atriumvergroting [gedefinieerd door ten minste een van de volgende: LA-vergroting en/of linkerventrikelhypertrofie op het echocardiogram

      uitgevoerd bij Screening (Bezoek 1). Vergroting van het linker atrium wordt gedefinieerd door ten minste 1 van de volgende: LA-breedte

      (diameter) ≥ 3,8 cm of LA lengte ≥ 5,0 cm, of LA gebied ≥ 20 cm2 of LA volume ≥ 55 ml of LAVI > 34

      ml/m2. Linkerventrikelhypertrofie wordt gedefinieerd door septumdikte of posterieure wanddikte ≥ 1,1 cm of

      LVMI > 95 g/m2 bij vrouwen en > 115 g/m2 bij mannen.]) gedocumenteerd door het meest recente echocardiogram of cardiale

      magnetische resonantie beeldvorming in de laatste 12 maanden voorafgaand aan de screening (bezoek 1). Als Nee

      echocardiogram beschikbaar is, kan worden uitgevoerd bij Screening (Bezoek 1).

   4. 6MWD ≥ 30 meter en ≤ 400 meter bij Screening (Bezoek 1) en Randomisatie (Bezoek 2). Verschil in 6MWD tussen Screening en Randomisatie moet < 50 meter zijn
   5. KCCQ-TSS ≤ 90 punten bij screening (bezoek 1) en randomisatie (bezoek 2).
   6. NT-proBNP ≥ 250 pg/ml (sinusritme) of ≥ 500 pg/ml (atriumfibrilleren/flutter) bij screening (bezoek 1) voor patiënten met BMI ≤ 30 kg/m2. NT-proBNP ≥ 200 pg/ml (sinusritme) of ≥ 400 pg/ml (atriumfibrilleren/flutter) bij screening (bezoek 1) voor patiënten met BMI > 30 kg/m2. Het ECG dat bij de screening wordt uitgevoerd, moet worden gebruikt voor evaluatie van het hartritme
   7. Body mass index ≥ 18,0 kg/m2 en ≤ 45,0 kg/m2
   8. Man of vrouw die niet zwanger kan worden.

   Uitsluitingscriteria:

   Deel A

   1 eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 (Chronische Nierziekte-Epidemiologie Samenwerkingsformule) bij Screening (Bezoek 1).

   2. Systolische bloeddruk < 90 mmHg of ≥ 160 mmHg indien niet behandeld met ≥ 3 bloeddrukverlagende medicijnen of ≥ 180 mmHg ongeacht de behandelingen bij randomisatie

   3. Hartslag > 110 bpm of < 50 bpm bij randomisatie

   4. Levensverwachting < 3 jaar door andere oorzaken dan hart- en vaatziekten.

   5. Voorgeschiedenis of aanhoudende allergie-/overgevoeligheidsreacties op geneesmiddelen (inclusief maar niet beperkt tot huiduitslag, angio-oedeem, acute urticaria).

   6. Aanwezigheid van een ziekte of aandoening in plaats van HF die de belangrijkste reden vormt voor het beperken van het vermogen om te oefenen/verminderde inspanningscapaciteit.

   7. Huidig ​​gedecompenseerd HF en/of NT-proBNP > 5000 pg/ml bij screening (bezoek 1)

   8. Gedocumenteerde geschiedenis van ejectiefractie ≤ 40%.i.e. HF met teruggewonnen ejectiefractie. Voorbijgaande afname van de ejectiefractie b.v. in de setting van een MI niet van toepassing

   9. Elke geplande cardiovasculaire procedure (bijv. coronaire revascularisatie, ablatie van boezemfibrilleren/flutter, klepreparatie/-vervanging, aorta-aneurysma-operatie, enz.).

   10. Elke cardiale gebeurtenis (bijv. myocardinfarct, instabiele angina pectoris), coronaire revascularisatie (percutane coronaire interventie of bypassoperatie van de kransslagader), ablatie van atriumfibrilleren/-flutter, klepreparatie/-vervanging, implantatie van een apparaat voor cardiale resynchronisatietherapie binnen 12 weken voorafgaand aan Screening (Bezoek 1) of tussen Screening en Randomisatie. Patiënten die een succesvolle atriale fibrillatie/flutter-cardioversie hebben ondergaan, kunnen na 4 weken in het onderzoek worden opgenomen.

   14. Hb < 110 g/L (mannen) en < 100 g/L (vrouwen) of ijzertekort met/zonder bloedarmoede waarvoor een lopende of geplande IV ijzerbehandeling nodig is.

   15. Deelnemers met hyperthyreoïdie, ongecontroleerde hypothyreoïdie (inclusief maar niet beperkt tot TSH ≥10 mIE/ml), of een klinisch significante schildklieraandoening zoals beoordeeld door de onderzoeker.

   18. ALT of AST ≥ 2 × ULN bij screening (bezoek 1).

   19. Pulmonale arteriële hypertensie, chronische longembolie, ernstige longziekte waaronder COPD (d.w.z. zuurstof thuis nodig, chronische verneveltherapie of chronische orale corticosteroïden, of ziekenhuisopname voor exacerbatie van COPD waarvoor beademing nodig is binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening (Bezoek 1) .

   20. Elke actieve infectie die orale, intraveneuze of intramusculaire behandeling vereist bij screening (bezoek 1) en/of bij randomisatie.

   23 Tekenen of bevestiging van COVID-19-infectie:

   • Vermoedelijk (zoals beoordeeld door PI) of bevestigd COVID-19 in de laatste 2 weken voorafgaand aan Screening (Bezoek 1) of bij Randomisatie.

   • Ziekenhuisopname voor COVID-19 in de laatste 12 weken voorafgaand aan de screening (bezoek 1).

     24. Alle gelijktijdige medicijnen waarvan bekend is dat ze krachtige CYP3A4-inductoren of -remmers zijn, bijv. Itraconazol, rifampicine, claritromycine of propylthiouracil

     29. Eerdere inschrijving en randomisatie in de huidige studie. (Deelnemers die zijn gescreend en gefaald en niet gerandomiseerd zijn in deel A, kunnen worden gescreend voor mogelijke toegang tot deel B).

   Alle uitsluitingscriteria in Deel A zijn van toepassing op Deel B met de volgende uitzonderingen:

   Uitsluitingscriterium 4; 19

   Uitsluitingscriteria alleen specifiek voor deel B [nummering criteria voor deel B]

   4. Levensverwachting < 2 jaar door andere oorzaken dan hart- en vaatziekten.

   11. HF als gevolg van een van de volgende: bekende infiltratieve cardiomyopathie (bijv. amyloïde, sarcoïd, lymfoom, endomyocardiale fibrose), actieve myocarditis, constrictieve pericarditis, harttamponnade, bekende genetische hypertrofische cardiomyopathie of obstructieve hypertrofische cardiomyopathie, aritmogene rechterventrikelcardiomyopathie/dysplasie (ARVC/D), of ongecorrigeerde primaire klepaandoening.

   18. Primaire pulmonale hypertensie, chronische longembolie, ernstige longaandoening waaronder COPD (d.w.z. waarvoor thuiszuurstof, chronische verneveltherapie of chronische orale corticosteroïden nodig zijn, of ziekenhuisopname voor exacerbatie van COPD waarvoor beademing nodig is binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening [Bezoek 1]).