Modelado PKPD traslacional de fármacos antiinfecciosos utilizados en unidades pediátricas.

La cefotaxima y el meropenem son antibióticos de amplio espectro, más comúnmente prescritos en unidades de cuidados intensivos pediátricos y de adultos. Desafortunadamente, los regímenes de dosificación aplicados basados ​​en los resultados obtenidos en adultos o solo en la farmacocinética del fármaco (sin tener en cuenta el perfil farmacodinámico) a menudo fallan. La situación se complica adicionalmente por las interacciones farmacológicas clínicamente significativas observadas. Los resultados de los estudios publicados indican la necesidad de desarrollar modelos PKPD para estos fármacos en la población pediátrica y adulta. Fluconazol, isavuconazol y anidulafungina son los fármacos antifúngicos azoles y la equinocandina. A pesar de los resultados optimistas de los estudios en adultos, que muestran una alta eficacia, un perfil farmacocinético favorable y el perfil de seguridad de estas terapias, no hay estudios en niños.

La investigación se llevará a cabo en el Hospital Clínico Pediátrico de K. Jonscher, el Centro de Cáncer de la Gran Polonia y el Hospital Clínico Heliodor Święcicki de la Universidad Médica de Poznań. Con la aprobación del Comité de Bioética, se incluirán en el estudio unos 150 niños y adultos. Las muestras de sangre se recolectarán en los puntos de tiempo apropiados para investigar el perfil farmacocinético. El efecto farmacológico medido será la concentración inhibitoria mínima (MIC). Los índices PKPD se incluirán en el modelo, dependiendo del fármaco probado: T > MIC, Cmax/MIC y AUC/MIC. Se informarán los valores de las covariables que pueden afectar la farmacocinética y la farmacocinética. El análisis considerará los polimorfismos de los genes transportadores de aniones orgánicos OAT3 y la proteína transportadora MRP4. La HPLC examinará los niveles de concentración de fármacos en plasma junto con la detección UV. El espectrómetro de masas micro triple cuadrupolo Xevo TQ-S, acoplado a la cromatografía líquida ultraeficiente con el detector PDA acquity UPLC I-class PDA Waters. El polimorfismo genético de los genes seleccionados se analizará mediante PCR en tiempo real utilizando el instrumento LightCycler® 480 II. El análisis de población de PKPD se realizará mediante un modelo no lineal de efectos mixtos utilizando NONMEM versión 7.2.0, el compilador GNU Fortran 9.0 y Wings para NONMEM y RStudio. Los datos recopilados se utilizarán para construir modelos hipotéticos utilizando redes neuronales.

El resultado esperado del objetivo principal del proyecto es construir modelos PKPD de fluconazol, isavuconazol, anidulafungina, cefotaxima y meropenem en la población pediátrica y adulta. De acuerdo con los principios del modelo final, serán evaluados y podrán servir como una herramienta especializada para personalizar la farmacoterapia.