Translationell PKPD-modellering av anti-infektionsläkemedel som används på pediatriska enheter.

Cefotaxim och meropenem är bredspektrumantibiotika, vanligast förskrivna på pediatriska och vuxna intensivvårdsavdelningar. Tyvärr misslyckas ofta de tillämpade doseringsregimerna baserade på de resultat som erhållits hos vuxna eller endast på läkemedelsfarmakokinetik (utan att ta hänsyn till den farmakodynamiska profilen). Situationen kompliceras dessutom av de observerade kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktionerna. Resultaten av publicerade studier indikerar behovet av att utveckla PKPD-modeller för dessa läkemedel i den pediatriska och vuxna populationen. Flukonazol, isavukonazol och anidulafungin är azolmedicinerna mot svamp och echinocandin. Trots de optimistiska resultaten av studier på vuxna, som visar hög effekt, en gynnsam PK-profil och säkerhetsprofilen för dessa läkemedel, finns det inga studier på barn.

Forskningen kommer att utföras vid det pediatriska kliniska sjukhuset K. Jonscher, The Greater Poland Cancer Center och Heliodor Święcicki Clinical Hospital vid Medical University i Poznań. Med bioetikkommitténs godkännande kommer cirka 150 barn och vuxna att ingå i studien. Blodprover kommer att samlas in vid lämpliga tidpunkter för att undersöka PK-profilen. Den uppmätta farmakologiska effekten kommer att vara den lägsta hämmande koncentrationen (MIC). PKPD-index kommer att inkluderas i modellen, beroende på det testade läkemedlet: T> MIC, Cmax / MIC och AUC / MIC. Värdena på kovariater som kan påverka läkemedels PK och PD kommer att rapporteras. Analysen kommer att överväga polymorfismerna hos OAT3 organiska anjontransportörgener och MRP4-transportproteinet. HPLC kommer att undersöka plasmakoncentrationen av läkemedel i samband med UV-detektion. Xevo TQ-S mikrotrippelkvadrupolmasspektrometer, i kombination med ultraeffektiv vätskekromatografi med PDA acquity UPLC-detektorn I-klass PDA Waters. Den genetiska polymorfismen hos utvalda gener kommer att testas med realtids-PCR med LightCycler® 480 II-instrumentet. PKPD-populationsanalysen kommer att utföras genom ickelinjär modellering av blandade effekter med användning av NONMEM version 7.2.0, GNU Fortran 9.0-kompilatorn och Wings för NONMEM och RStudio. Den insamlade informationen kommer att användas för att bygga hypotetiska modeller med hjälp av neurala nätverk.

Det förväntade resultatet av projektets primära mål är att bygga PKPD-modeller av flukonazol, isavukonazol, anidulafungin, cefotaxim och meropenem i den pediatriska och vuxna populationen. Enligt den slutliga modellens principer kommer de att utvärderas och kan fungera som ett specialiserat verktyg för att personifiera farmakoterapi.