Modelagem PKPD Translacional de Anti-infecciosos Utilizados em Unidades Pediátricas.

Cefotaxima e meropenem são antibióticos de amplo espectro, mais comumente prescritos em unidades de terapia intensiva pediátrica e adulta. Infelizmente, os regimes de dosagem aplicados com base nos resultados obtidos em adultos ou apenas na farmacocinética das drogas (sem levar em conta o perfil farmacodinâmico) muitas vezes falham. A situação é adicionalmente complicada pelas interações medicamentosas clinicamente significativas observadas. Os resultados dos estudos publicados indicam a necessidade de desenvolver modelos de PKPD para essas drogas nas populações pediátrica e adulta. Fluconazol, isavuconazol e anidulafungina são os antifúngicos azólicos e equinocandina. Apesar dos resultados otimistas de estudos em adultos, mostrando alta eficácia, perfil farmacocinético favorável e perfil de segurança dessas terapêuticas, não há estudos em crianças.

A pesquisa será realizada no Hospital Clínico Pediátrico de K. Jonscher, no Centro de Câncer da Grande Polônia e no Hospital Clínico Heliodor Święcicki da Universidade de Medicina de Poznań. Com a aprovação do Comitê de Bioética, cerca de 150 crianças e adultos serão incluídos no estudo. Amostras de sangue serão coletadas em momentos apropriados para investigar o perfil PK. O efeito farmacológico medido será a concentração inibitória mínima (CIM). Os índices de PKPD serão incluídos no modelo, dependendo da droga testada: T>MIC, Cmax/MIC e AUC/MIC. Os valores das covariáveis ​​que podem afetar a farmacocinética e a DP do medicamento serão relatados. A análise considerará os polimorfismos dos genes transportadores de ânions orgânicos OAT3 e da proteína transportadora MRP4. A HPLC examinará os níveis de concentração plasmática da droga em conjunto com a detecção UV. O espectrômetro de massa micro triplo quadrupolo Xevo TQ-S, acoplado à cromatografia líquida ultraeficiente com o detector PDA acquity UPLC I-classe PDA Waters. O polimorfismo genético dos genes selecionados será testado por PCR em tempo real utilizando o Instrumento LightCycler® 480 II. A análise da população PKPD será realizada por modelagem não linear de efeitos mistos usando o NonMEM versão 7.2.0, o compilador GNU Fortran 9.0 e Wings for NONNEM e RStudio. Os dados coletados serão usados ​​para construir modelos hipotéticos usando redes neurais.

O resultado esperado do objetivo principal do projeto é construir modelos PKPD de fluconazol, isavuconazol, anidulafungina, cefotaxima e meropenem nas populações pediátrica e adulta. De acordo com os princípios do modelo final, eles serão avaliados e podem servir como uma ferramenta especializada para personalizar a farmacoterapia.