Estudio de Eficacia y Seguridad de Terapia Génica para la Enfermedad de Células Falciformes (ECF) Utilizando Células Autólogas CD34+ Transducidas ex Vivo, que Portan un Gen de Glóbina Corregido y un ARN de Silenciamiento. (DREPAMIR)

Criterios de inclusión:

• Edad 12 - 35 años
• Aceptación de mielograma (aspiración de médula ósea)
• Diagnóstico de HbSS mediante electroforesis de Hb y análisis genético para analizar el locus alfa

• Historia clínica o evidencia actual de anemia falciforme grave con una O más de las siguientes complicaciones clínicas que demuestren la gravedad de la enfermedad:

  • Al menos 3 crisis vaso-oclusivas que requieran hospitalización, bajo hidroxiurea o transfusión, dentro de los 2 años previos a la inclusión
  • Un síndrome torácico agudo (ACS) grave hospitalizado en la unidad de cuidados intensivos
  • Al menos 2 episodios de ACS, incluido uno bajo HU.
  • Priapismo agudo (al menos 2 episodios >3h en el año anterior o en el año previo al inicio de un programa de transfusión regular), O priapismo intermitente ≥ 1 por semana bajo tratamiento de anemia falciforme (HU, transfusión o flebotomía).
  • Velocidad de regurgitación tricuspídea >2,8 m/s en ecocardiograma cardíaco sin hipertensión pulmonar confirmada por cateterismo cardíaco derecho (PAPm<25 mmHg)
• Fracaso de la terapia con hidroxiurea (HU), O respuesta clínica inadecuada a HU, definida como cualquiera de los siguientes resultados, mientras se está bajo HU durante al menos 3 meses: 2 o más crisis agudas de dolor falciforme que requieran hospitalización, necesidad de transfusión para mantener Hb >6,0 g/dL, un episodio de ACS a pesar de medidas de soporte adecuadas
• Puntuación de rendimiento de Karnovsky/Lansky ≥ 60%
• Los pacientes sexualmente activos deben estar dispuestos a utilizar un método aceptable de anticoncepción de doble barrera durante al menos 12 meses después de la infusión (más allá de 12 meses a discreción del investigador)
• Procedimiento para obtener el consentimiento (adultos, menores dependientes, para dar su consentimiento)
• Afiliación a la seguridad social

Criterios de exclusión:

• Existencia de un donante hermano compatible
• Basado en mielograma, la presencia de anomalías cromosómicas (detectadas por cariotipo) o moleculares (detectadas por NGS) y consideradas peligrosas por el referente de Hemato-Oncología y validadas durante una reunión multidisciplinar específica concertada
• Evaluación hematológica: Leucopenia (WBC <3.000/µL) o neutropenia (ANC <1.000/µL) o trombocitopenia (recuento de plaquetas <100.000/µL) dentro de los 90 días previos a la movilización o recolección (no debido a un procedimiento de eritraféresis o posible infección viral aguda)
• TP/INR o TTP >1,5 veces el límite superior normal (LSN) o trastorno hemorrágico clínicamente significativo
• Dos deleciones alfa (riesgo de alfa-talasemia después de la terapia génica)
• Hipersensibilidad a las sustancias activas de los fármacos administrados (plerixafor, busulfán, terapia antiinflamatoria) o a cualquiera de sus excipientes
• Pacientes que ya han sido tratados con terapia génica

Evaluaciones dentro de los 6 meses previos a la visita de selección:

• ALT o AST >3 veces LSN
• Sobrecarga grave de hierro hepático evaluada por resonancia magnética (>15 mg Fe/g de peso seco o >270 µmol Fe/g de peso seco) o sospecha de cirrosis hepática en ecografía o elastometría o tomografía computarizada o resonancia magnética Y confirmada por histología
• TFG medida <60 ml/min/1,73 m²
• Evaluación cardíaca: FEVI <40% por ecocardiograma cardíaco o por gammagrafía MUGA o anomalías ECG clínicamente significativas
• Accidente cerebrovascular con secuelas significativas del SNC, es decir, Rankin >2
• Vasculopatía cerebral específica de la enfermedad de células falciformes confirmada por ARM (angiografía por resonancia magnética) O ecografía Doppler transcraneal con o sin Moya-moya CON indicación de programa de transfusión crónica (HbS objetivo <30%)
• Infiltrado intersticial pulmonar Y Capacidad Vital Forzada inferior al 70% Y DLCO inferior al 60% en estado estable
• Hipertensión pulmonar confirmada definida por cateterismo cardíaco derecho (PAPm >25 mmHg). Se requiere cateterismo cardíaco derecho si la velocidad de regurgitación tricuspídea >2,8 m/s en ecocardiograma cardíaco O >2,5 m/s con una dosificación anormal de Péptido Natriurético Cerebral o una disminución importante en la saturación de Hb O2 transcutánea durante la prueba de caminata de 6 minutos.
• Seropositividad para VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana), VHC (Virus de la Hepatitis C), HTLV-1 (Virus Linfotrópico T Humano) o Virus de la Hepatitis B activo, o infección activa por CMV o parvovirus B19, basada en PCR sanguínea positiva.
• Embarazo o lactancia en una mujer posparto
• Cualquier cáncer actual o antecedente de enfermedad maligna, con excepción del cáncer de piel no melanoma tratado curativamente
• Familiar inmediato con un Síndrome de Cáncer Familiar establecido o sospechado
• Diagnóstico de trastorno psiquiátrico significativo del sujeto que pueda impedir seriamente la capacidad de participar en el estudio
• Pacientes que fracasaron en un TPH anterior
• Cualquier infección activa clínicamente significativa
• Participación en otro estudio clínico con un fármaco en investigación dentro de los 30 días posteriores a la selección
• Cualquier condición, basada en la perspectiva del monitor médico y el investigador tratante, que pueda conducir a un mayor riesgo de seguridad o incapacidad para cumplir con el protocolo