Исследование эффективности и безопасности генной терапии серповидноклеточной анемии (СКА) с использованием аутологичных клеток CD34+, трансдуцированных ex vivo, несущих исправленный ген глобина и малую интерферирующую РНК. (DREPAMIR)

Критерии включения:

• Возраст 12–35 лет
• Согласие на миелограмму (аспирация костного мозга)
• Диагноз HbSS по электрофорезу гемоглобина и генетическому анализу для исследования альфа-локуса

• Клинический анамнез или текущие признаки тяжелой серповидноклеточной анемии с одним ИЛИ более из следующих клинических осложнений, демонстрирующих тяжесть заболевания:

  • Как минимум 3 вазо-окклюзионных криза, потребовавших госпитализации, на фоне терапии гидроксимочевиной или трансфузий, в течение 2 лет до включения
  • Один тяжелый острый грудной синдром (ОГС), госпитализированный в отделение интенсивной терапии
  • Как минимум 2 эпизода ОГС, включая один на фоне гидроксимочевины
  • Острый приапизм (как минимум 2 эпизода >3 ч в предшествующем году или в году до начала регулярной трансфузионной программы) ИЛИ рецидивирующий приапизм ≥1 в неделю на фоне лечения серповидноклеточной анемии (гидроксимочевина, трансфузии или флеботомия)
  • Скорость трикуспидальной регургитации >2,8 м/с по данным эхокардиографии без подтвержденной катетеризацией правых отделов сердца легочной гипертензии (срДЛА <25 мм рт.ст.)
• Неэффективность терапии гидроксимочевиной (ГМ) ИЛИ неадекватный клинический ответ на ГМ, определяемый как любой из следующих исходов на фоне приема ГМ не менее 3 месяцев: 2 или более острых болевых криза серповидноклеточной анемии, потребовавших госпитализации; необходимость трансфузий для поддержания Hb >6,0 г/дл; эпизод ОГС, несмотря на адекватные поддерживающие меры
• Индекс Карновского/Лански ≥60%
• Сексуально активные пациенты должны быть готовы использовать приемлемый метод двойной барьерной контрацепции в течение как минимум 12 месяцев после инфузии (после 12 месяцев — по усмотрению исследователя)
• Процедура получения согласия (взрослые, несовершеннолетние иждивенцы должны дать свое согласие)
• Прикрепление к системе социального страхования

Критерии исключения:

• Наличие совместимого донора-сиблинга
• На основании миелограммы — наличие хромосомных (выявленных кариотипированием) или молекулярных аномалий (выявленных NGS), признанных опасными гемато-онкологическим референтом и подтвержденных на специальном междисциплинарном консилиуме
• Гематологическая оценка: лейкопения (WBC <3 000/мкл) или нейтропения (АНК <1 000/мкл) или тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100 000/мкл) в течение 90 дней до мобилизации или забора (не связанные с процедурой эритрафереза или возможной острой вирусной инфекцией)
• ПВ/МНО или АЧТВ >1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) или клинически значимое нарушение свертываемости
• Две делеции альфа-глобиновых генов (риск альфа-талассемии после генной терапии)
• Гиперчувствительность к действующим веществам вводимых препаратов (плериксафор, бусульфан, противовоспалительная терапия) или к любому из их вспомогательных веществ
• Пациенты, уже получавшие генную терапию

Оценки в течение 6 месяцев до скринингового визита:

• АЛТ или АСТ >3 раза выше ВГН
• Тяжелая перегрузка железом печени, оцененная по МРТ (>15 мг Fe/г сухого веса или >270 мкмоль Fe/г сухого веса), или подозрение на цирроз печени по данным УЗИ, эластометрии, КТ или МРТ И подтвержденное гистологически
• Измеренная СКФ <60 мл/мин/1,73 м²
• Кардиологическая оценка: ФВ ЛЖ <40% по данным эхокардиографии или MUGA-сканирования, или клинически значимые аномалии ЭКГ
• Инсульт со значительными последствиями для ЦНС, т.е. по шкале Рэнкина >2
• Специфическая церебральная васкулопатия при серповидноклеточной анемии, подтвержденная МРА (магнитно-резонансная ангиография) ИЛИ транскраниальной допплерографией с синдромом Моямоя или без него, С показанием к программе хронических трансфузий (целевой HbS <30%)
• Интерстициальные инфильтраты в легких И Форсированная жизненная емкость легких менее 70% И DLCO менее 60% в стабильном состоянии
• Подтвержденная легочная гипертензия, определяемая катетеризацией правых отделов сердца (срДЛА >25 мм рт.ст.). Катетеризация правых отделов сердца требуется, если скорость трикуспидальной регургитации >2,8 м/с по данным эхокардиографии ИЛИ >2,5 м/с с аномальным уровнем мозгового натрийуретического пептида или значительным снижением транскутанного насыщения Hb O2 во время 6-минутного теста ходьбы
• Серопозитивность на ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), ВГС (вирус гепатита С), HTLV-1 (Т-лимфотропный вирус человека) или активный вирус гепатита В, или активная инфекция ЦМВ или парвовирусом B19 на основании положительной ПЦР крови
• Беременность или грудное вскармливание у женщин в послеродовом периоде
• Любое текущее онкологическое заболевание или предшествующее злокачественное заболевание, за исключением радикально излеченного немеланомного рака кожи
• Ближайший родственник с установленным или предполагаемым семейным онкологическим синдромом
• Диагностированное у субъекта значительное психическое расстройство, которое может серьезно препятствовать участию в исследовании
• Пациенты, у которых предыдущая ТГСК оказалась неудачной
• Любая клинически значимая активная инфекция
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым препаратом в течение 30 дней до скрининга
• Любое состояние, которое, по мнению медицинского монитора и лечащего исследователя, может привести к повышенному риску безопасности или неспособности соблюдать протокол