Estudo de Eficácia e Segurança da Terapia Génica para a Doença das Células Falciformes (DCF) Utilizando Células CD34+ Autólogas Transduzidas ex Vivo, Transportando um Gene da Globina Corrigido e um ARN de Silenciamento. (DREPAMIR)

Critérios de Inclusão:

• Idade 12 - 35 anos
• Aceitação de mielograma (aspiração de medula óssea)
• Diagnóstico de HbSS por eletroforese de Hb e análise genética para analisar o locus alfa

• História clínica ou evidência atual de anemia falciforme grave com uma OU mais das seguintes complicações clínicas demonstrando gravidade da doença:

  • Pelo menos 3 crises vaso-oclusivas que exigiram hospitalização, sob hidroxiureia ou transfusão, nos 2 anos anteriores à inscrição
  • Uma síndrome torácica aguda (STA) grave hospitalizada na unidade de cuidados intensivos
  • Pelo menos 2 episódios de STA, incluindo um sob HU.
  • Priapismo agudo (pelo menos 2 episódios >3h no ano anterior ou no ano anterior ao início de um programa regular de transfusões), OU priapismo intermitente ≥ 1 por semana sob tratamento para anemia falciforme (HU, transfusão ou flebotomia).
  • Velocidade de regurgitação tricúspide >2,8m/s no ecocardiograma cardíaco sem hipertensão pulmonar confirmada por cateterismo cardíaco direito (PAPm<25mmHg)
• Falha da terapia com hidroxiureia (HU), OU Resposta clínica inadequada à HU, definida como qualquer um dos seguintes resultados, enquanto em HU por pelo menos 3 meses: 2 ou mais crises agudas de dor falciforme que exigiram hospitalização, necessidade de transfusão para manter Hb >6,0g/dL, um episódio de STA apesar de medidas de suporte adequadas
• Pontuação de desempenho Karnovsky/Lansky ≥ 60%
• Pacientes sexualmente ativos devem estar dispostos a usar um método aceitável de contraceção de dupla barreira durante pelo menos 12 meses após a infusão (para além de 12 meses, a critério do investigador)
• Procedimento para obtenção de consentimento (adultos, menores dependentes, para darem o seu consentimento)
• Afiliação à segurança social

Critérios de Exclusão:

• Existência de um dador irmão compatível
• Com base no mielograma, a presença de anomalias cromossómicas (detetadas por cariotipagem) ou moleculares (detetadas por NGS) e consideradas perigosas pelo referente de Hemato-Oncologia e validadas durante uma reunião multidisciplinar concertada específica
• Avaliação hematológica: Leucopenia (GB <3.000/µL) ou neutropenia (ANC <1.000/µL) ou trombocitopenia (contagem de plaquetas <100.000/µL) nos 90 dias anteriores à mobilização ou colheita (não devido a um procedimento de eritraférese ou possível infeção viral aguda)
• TP/INR ou TTPa >1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) ou distúrbio hemorrágico clinicamente significativo
• Duas deleções alfa (risco de alfa-talassemia após terapia genética)
• Hipersensibilidade às substâncias ativas dos medicamentos administrados (plerixafor, busulfano, terapia anti-inflamatória) ou a qualquer um dos seus excipientes
• Pacientes que já foram tratados com terapia genética

Avaliações dentro de 6 meses antes da visita de rastreio:

• ALT ou AST >3 vezes o LSN
• Sobrecarga grave de ferro hepática avaliada por RM (>15mg Fe/g de peso seco ou >270µmol Fe/g de peso seco) ou suspeita de cirrose hepática em ecografia ou elastometria ou TC ou RM E confirmada por histologia
• TFG medida <60ml/min/1,73 m²
• Avaliação cardíaca: FEVS <40% por ecocardiograma cardíaco ou por cintigrafia MUGA ou anomalias ECG clinicamente significativas
• AVC com sequelas significativas do SNC, ou seja, Rankin >2
• Vasculopatia cerebral específica da doença falciforme confirmada por ARM (angiografia por ressonância magnética) OU ultrassonografia Doppler transcraniana com ou sem Moya-moya COM indicação de programa de transfusão crónica (HbS alvo<30%)
• Infiltrato intersticial pulmonar E Capacidade Vital Forçada inferior a 70% E DLCO inferior a 60% em estado estável
• Hipertensão pulmonar confirmada definida por cateterismo cardíaco direito (PAPm >25 mmHg). É necessário cateterismo cardíaco direito se a velocidade de regurgitação tricúspide >2,8m/s no ecocardiograma cardíaco OU >2,5m/s com uma dosagem anormal de Péptido Natriurético Cerebral ou uma diminuição importante na saturação de Hb O2 transcutânea durante o teste de caminhada de 6 minutos.
• Seropositividade para VIH (Vírus da Imunodeficiência Humana), VHC (Vírus da Hepatite C), HTLV-1 (Vírus Linfotrópico T Humano), ou Vírus da Hepatite B ativo, ou infeção ativa por CMV ou parvovírus B19, com base em PCR sanguíneo positivo.
• Gravidez ou amamentação numa mulher no pós-parto
• Qualquer cancro atual ou história prévia de doença maligna, com exceção de cancro de pele não melanoma tratado curativamente
• Membro da família imediata com uma Síndrome de Cancro Familiar estabelecida ou suspeita
• Diagnóstico de perturbação psiquiátrica significativa do sujeito que possa impedir seriamente a capacidade de participar no estudo
• Pacientes que falharam transplante de células estaminais hematopoiéticas (TCEH) anterior
• Qualquer infeção ativa clinicamente significativa
• Participação noutro estudo clínico com um medicamento em investigação dentro de 30 dias do rastreio
• Qualquer condição, com base na perspetiva do monitor médico e do investigador tratante, que possa levar a um aumento do risco de segurança ou incapacidade de cumprir o protocolo