Effectiviteits- en veiligheidsstudie van gentherapie voor sikkelcelziekte (SCD) met behulp van autologe CD34+ cellen ex vivo getransduceerd, dragend van een gecorrigeerd globinegen en een silencing RNA. (DREPAMIR)

Inclusiecriteria:

• Leeftijd 12 - 35 jaar
• Aanvaarding van myelogram (beenmergaspiratie)
• Diagnose van HbSS door Hb-electroforese en genetische analyse om de alfalocus te analyseren

• Klinische voorgeschiedenis of aanhoudend bewijs van ernstige sikkelcelanemie met één OF meer van de volgende klinische complicaties die de ernst van de ziekte aantonen:

  • Minstens 3 vaso-occlusieve crises die ziekenhuisopname vereisten, onder hydroxyureum of transfusie, binnen 2 jaar voor inschrijving
  • Eén ernstig acuut thoraxsyndroom (ACS) opgenomen op de intensive care
  • Minstens 2 episodes van ACS, waaronder één onder HU
  • Acute priapisme (minstens 2 episodes >3 uur in het afgelopen jaar of in het jaar voorafgaand aan het starten van een regelmatig transfusieprogramma), OF stotterende priapisme ≥ 1 per week onder sikkelcelbehandeling (HU, transfusie of aderlating)
  • Tricuspidalisregurgitatie snelheid >2,8 m/s op cardiale echocardiografie zonder pulmonale hypertensie bevestigd door rechterhartkatheterisatie (mPAP><25 mmHg)
• Mislukte hydroxyureum (HU) therapie, OF Onvoldoende klinische respons op HU, gedefinieerd als één van de volgende uitkomsten, terwijl ten minste 3 maanden op HU: 2 of meer acute sikkelpijncrises die ziekenhuisopname vereisen, behoefte aan transfusie om Hb >6,0 g/dL te behouden, een episode van ACS ondanks adequate ondersteunende zorgmaatregelen
• Karnofsky/Lansky prestatie score ≥ 60%
• Seksueel actieve patiënten moeten bereid zijn om een acceptabele dubbele barrière anticonceptiemethode te gebruiken gedurende ten minste 12 maanden na infusie (na 12 maanden naar goeddunken van de onderzoeker)
• Procedure voor het verkrijgen van toestemming (volwassenen, afhankelijke minderjarigen, om hun toestemming te geven)
• Aansluiting bij sociale zekerheid

Exclusiecriteria:

• Bestaan van een gematchte broer/zus donor
• Op basis van myelogram, de aanwezigheid van chromosomale (opgespoord door karyotypering) of moleculaire afwijkingen (opgespoord door NGS) en als gevaarlijk beschouwd door de Hemato-Oncologie referent en gevalideerd tijdens een specifieke multidisciplinaire overlegvergadering
• Hematologische evaluatie: Leukopenie (WBC <3.000/µL) of neutropenie (ANC <1.000/µL) of trombocytopenie (aantal bloedplaatjes <100.000/µL) binnen 90 dagen voor mobilisatie of oogst (niet door een erytrafereprocedure of mogelijke acute virale infectie)
• PT/INR of PTT >1,5 keer de bovengrens van normaal (BGN) of klinisch significante bloedingsstoornis
• Twee alfa-deleties (risico op alfa-thalassemie na gentherapie)
• Overgevoeligheid voor de actieve bestanddelen van de toegediende geneesmiddelen (plerixafor, busulfan, ontstekingsremmende therapie) of voor een van hun hulpstoffen
• Patiënten die al zijn behandeld met gentherapie

Evaluaties binnen 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek:

• ALT of AST >3 keer BGN
• Ernstige leverijzeroverbelasting geëvalueerd door MRI (>15 mg Fe/g drooggewicht of >270 µmol Fe/g drooggewicht) of levercirrose verdenking op echografie of elastometrie of CT-scan of MRI EN bevestigd door histologie
• Gemeten GFR <60 ml/min/1,73 m²
• Cardiale evaluatie: LVEF <40% door cardiale echocardiografie of door MUGA-scan of klinisch significante ECG-afwijkingen
• Beroerte met significante CNS-sequelea d.w.z. Rankin >2
• Specifieke sikkelcelziekte cerebrale vasculopathie bevestigd door MRA (magnetische resonantie angiografie) OF transcraniële doppler echografie met of zonder Moya-moya MET een indicatie voor chronisch transfusieprogramma (doel HbS<30%)
• Longinterstitieel infiltraat EN geforceerde vitale capaciteit minder dan 70% EN DLCO minder dan 60% in stabiele toestand
• Bevestigde pulmonale hypertensie gedefinieerd door rechterhartkatheterisatie (PAPm >25 mmHg). Rechterhartkatheterisatie is vereist als tricuspidalisregurgitatie snelheid >2,8 m/s op cardiale echocardiografie OF >2,5 m/s met een abnormale Brain Natriuretic Peptide dosering of een belangrijke afname in transcutane Hb O2 verzadiging tijdens de 6-minuten wandeltest
• Seropositiviteit voor HIV (Human Immunodeficiency Virus), HCV (Hepatitis C Virus), HTLV-1 (Human T-Lymphotropic Virus), of actief Hepatitis B Virus, of actieve infectie door CMV of parvovirus B19, gebaseerd op positieve bloed PCR
• Zwangerschap of borstvoeding in een postpartum vrouw
• Elke huidige kanker of eerdere geschiedenis van een kwaadaardige ziekte, met uitzondering van curatief behandelde niet-melanoom huidkanker
• Direct familielid met een vastgesteld of vermoedelijk Familiaal Kankersyndroom
• Diagnose van significante psychiatrische stoornis van de proefpersoon die de mogelijkheid om deel te nemen aan de studie ernstig zou kunnen belemmeren
• Patiënten die eerder HSCT hebben mislukt
• Elke klinisch significante actieve infectie
• Deelname aan een andere klinische studie met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen voor screening
• Elke aandoening, gebaseerd op het perspectief van de medische monitor en behandelend onderzoeker, die kan leiden tot verhoogd veiligheidsrisico of onvermogen om zich aan het protocol te houden