Durvalumabi (MEDI4736) ja tremelimumabi ja sädehoito hepatosellulaarisessa karsinoomassa ja sappitiesyöpässä

**Kun protokollamuutos on aktivoitu 14. heinäkuuta 2022, vain osallistujat, joilla on sappitiesyöpä, voivat ilmoittautua.**

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu hepatosellulaarinen karsinooma tai sappitiesyöpä
• Paikallisesti edennyt/leikkauskelvoton tai metastaattinen sairaus
• Ikä ≥ 18 vuotta opiskeluhetkellä
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 1
• Yksi aiemmin säteilyttämätön leesio, johon voidaan soveltaa 8 Gy x 3 sädehoitoa annosmittaisen elintoleranssin perusteella JA toinen säteilyttämätön mitattavissa oleva leesio (per irRECIST) säteilykentän ulkopuolella
• Immunoterapiaa saamaton
• Sorafenibi [HCC:lle] on edennyt, olla sietämätön tai hylätty, toisen linjan hoito kolangiokarsinoomassa tai gemsitabiinipohjainen kemoterapia sappitiesyöpään
• Sorafenibin eduista on keskusteltu potilaan kanssa ja potilas on kieltäytynyt sorafenibihoidosta.

• Virustila (hepatiitti B ja C) on tiedettävä. Kaikkien HBV-positiivisten potilaiden tulee käyttää viruslääkitystä viruksen suppressioon.

  • Potilailla, joilla on samanaikainen HBV-infektio, on oltava vahvistettu HBV-diagnoosi, jolle on tunnusomaista hepatiitti B -ydinvasta-aineiden esiintyminen, ja heidät on estettävä riittävästi aktiivisella antiviraalisella hoidolla (paikallisen laitoskäytännön mukaan) ennen rekisteröintiä riittävän virussuppression varmistamiseksi (HBV-deoksiribonukleiinihappo [DNA) ] <2000 IU/ml).
  • Potilailla, joilla on samanaikainen HCV-infektio, on oltava vahvistettu HCV-diagnoosi, jolle on tunnusomaista havaittava HCV-ribonukleiinihappo (RNA tai anti-HCV-vasta-aine ilmoittautumisen yhteydessä).
• Paino ≥ 30 kg
• Child-Pugh-pistemäärä A. Pistemäärä B7 sallitaan ilman vaikeaa askitesta tai ilman hepaattista enkefalopatiaa.

• Riittävä elinten ja ytimen toiminta, joka määritellään seuraavasti:

  • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
  • ANC ≥ 1,5 x 10^9/l
  • Verihiutaleiden määrä ≥75×109/l
  • Seerumin bilirubiini ≤ 2,0 x normaalin yläraja (ULN).
  • ALT ja AST ≤ 3 x laitoksen ULN
  • Albumiini > 2,8 g/dl
  • INR < 2,0
  • Laskettu kreatiniinipuhdistuma > 40 ml/min Cockcroft-Gaultin määrittämänä (käyttämällä todellista ruumiinpainoa)

• Miehet:

  --Kreatiniini CL (ml/min) = paino (kg) x (140 - ikä) 72 x seerumin kreatiniini (mg/dl)

• Naiset:

  --Kreatiniini CL (ml/min) = paino (kg) x (140 - ikä) x 0,85 x 72 x seerumin kreatiniini (mg/dl)

• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Naispuolisten koehenkilöiden on oltava joko lisääntymiskyvyttömiä (ts. postmenopausaalisia historian perusteella: ≥ 50-vuotiaita ja kuukautisia ei ole ollut ≥ 1 vuoteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä; TAI anamneesissa kohdunpoisto, TAI bilateraalinen munanjohdinsidonta, TAI historia kahdenvälisestä munanpoistosta) tai niillä on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti tutkimukseen tullessa.
• Haluaa ja pystyä noudattamaan protokollaa koko tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaiset käynnit ja tutkimukset seurantaineen

Poissulkemiskriteerit:

• Tunnettu fibrolamellaarinen HCC, sarkomatoidinen HCC tai sekakolangiokarsinooma ja HCC
• Ennen säteilytystä suunniteltuun säteilykohdevaurioon
• Aiempi immunoterapia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, anti-CTLA4, mukaan lukien tremelimumabi anti-PD-1, ja anti-PD-L1, mukaan lukien durvalumabi
• Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen tutkimukseen, ellei se ole havainnointi (esim. ei-interventio) tutkimus
• Saatu elävät heikennetyt rokotteet 30 päivän sisällä ensimmäisestä annoksesta
• Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeellä (QTc) ≥ 470 ms Frederician korjauksella
• Primaarisen immuunipuutoksen historia
• Kiinteiden elinsiirtojen historia
• Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus viimeisen 2 vuoden aikana (HUOM: Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin: osallistujat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö; osallistujat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito; Osallistujat, joilla on pelkällä ruokavaliolla hallittu keliakia: Osallistujat, joilla on Graven tauti tai mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa. Osallistujat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vasta kuultuaan tutkimuslääkäriä.)
• Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus)
• Aiempi muu pahanlaatuinen kasvain 2 vuoden sisällä (paitsi in situ -tauti, joka on sallittu)
• Aiempi yliherkkyys durvalumabille, tremelimumabille tai jollekin apuaineelle
• Aiempi (ei-tarttuva) pneumoniitti, joka vaati steroideja; tai näyttöä interstitiaalisesta keuhkosairaudesta tai aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, aktiivinen peptinen haavasairaus tai gastriitti, aktiivinen verenvuotodiateesi tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattaminen tai vaarantaa tutkittavan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus

• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tämän protokollan hoitoannosta, lukuun ottamatta

  • Intranasaaliset ja inhaloitavat kortikosteroidit
  • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
  • Esilääkitys yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-kontrasti skannauksissa)
• Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä paikallisen käytännön mukaiset tuberkuloositestit), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos), hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus ( HIV-positiiviset 1/2 vasta-aineet). Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty B-hepatiitti-ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV RNA:n suhteen.
• Kohteet, joilla on hallitsemattomia kohtauksia
• Naispuoliset koehenkilöt, jotka ovat raskaana tai imettävät tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnasta 180 päivään viimeisen durvalumabi + tremelimumabi -yhdistelmähoidon annoksen jälkeen tai 90 päivään viimeisen annoksen jälkeen. durvalumabimonoterapiaa sen mukaan, kumpi on pidempi ajanjakso.
• Mikä tahansa ratkaisematon toksisuus NCI CTCAE Grade ≥ 2 aikaisemmasta syöpähoidosta lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja

• Potilaat, joilla on asteen ≥ 2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.

  - Potilaat, joilla on palautumatonta toksisuutta, jonka ei kohtuudella odoteta pahentavan durvalumabi- tai tremelimumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vain tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.

• Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää.
• Aivometastaasit tai selkäytimen puristus. Potilaille, joilla epäillään aivoetäpesäkkeitä seulonnassa, tulisi tehdä MRI (suositeltava) tai CT, jokaisessa mieluiten IV-kontrasti aivoista ennen tutkimukseen tuloa tai aivoetastaasseja tai selkäytimen kompressiota, ellei potilas ole vakaa (oireeton; ei ole näyttöä uusista tai uusista aivoista metastaasit ja stabiilit ja poissuljetut steroidit ja antikonvulsantit vähintään 14-28 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista). Sädehoidon ja/tai aivometastaasien leikkauksen jälkeen potilaiden on odotettava 4 viikkoa toimenpiteen jälkeen stabiilisuuden varmistamiseksi.