Durvalumab (MEDI4736) y Tremelimumab y radioterapia en carcinoma hepatocelular y cáncer de vías biliares

**Después de la activación de una enmienda al protocolo el 14 de julio de 2022, solo se permitirá la inscripción de participantes con cáncer de las vías biliares.**

Criterios de inclusión:

• Carcinoma hepatocelular o cáncer de las vías biliares confirmado histológica o citológicamente
• Enfermedad localmente avanzada/irresecable o metastásica
• Edad ≥ 18 años al momento de ingresar al estudio
• Estado de rendimiento ECOG ≤ 1
• Una lesión previamente no irradiada susceptible de radioterapia de 8 Gy x 3 basada en la tolerancia orgánica dosimétrica Y otra lesión medible no irradiada (según irRECIST) fuera del campo de radiación
• Inmunoterapia-naïve
• Avanzó, no toleró o rechazó sorafenib [para CHC], tratamiento de segunda línea y más allá para colangiocarcinoma o quimioterapia basada en gemcitabina para cáncer de vías biliares
• Los beneficios de sorafenib se han discutido con el paciente y el paciente ha rechazado el tratamiento con sorafenib.

• Se debe conocer el estado viral (Hepatitis B y C). Todos los pacientes positivos para el VHB deben tomar medicamentos antivirales para la supresión viral.

  • Los pacientes con infección concomitante por VHB deben tener un diagnóstico confirmado de VHB caracterizado por la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B y estar suficientemente suprimidos con un tratamiento antiviral activo (según la práctica institucional local) antes de la inscripción para garantizar una supresión viral adecuada (ácido desoxirribonucleico [ADN] del VHB). ] <2000 UI/mL).
  • Los pacientes con infección concomitante por el VHC deben tener un diagnóstico confirmado de VHC caracterizado por la presencia de ácido ribonucleico del VHC detectable (ARN o anticuerpo anti-VHC al momento de la inscripción).
• Peso corporal ≥ 30 kg
• Puntuación Child-Pugh de A. Se permite una puntuación de B7 sin ascitis grave o sin encefalopatía hepática.

• Función adecuada de órganos y médula, definida como:

  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • RAN ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Recuento de plaquetas ≥75×109/L
  • Bilirrubina sérica ≤2,0× el límite superior de lo normal (LSN).
  • ALT y AST ≤ 3 x ULN institucional
  • Albúmina > 2,8 g/dl
  • RIN < 2,0
  • Depuración de creatinina calculada > 40 ml/min según lo determinado por Cockcroft-Gault (utilizando el peso corporal real)

• Hombres:

  --Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

• Hembras:

  --Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Las mujeres deben tener potencial no reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes: ≥ 50 años y sin menstruación durante ≥ 1 año sin una causa médica alternativa; O antecedentes de histerectomía, O antecedentes de ligadura de trompas bilateral, O antecedentes de ovariectomía bilateral) o debe tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio.
• Dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados con seguimiento

Criterio de exclusión:

• CHC fibrolamelar conocido, CHC sarcomatoide o colangiocarcinoma mixto y CHC
• Irradiación previa a la lesión diana de radiación planificada
• Inmunoterapia previa que incluye, entre otros, anti-CTLA4, incluido tremelimumab, anti-PD-1 y anti-PD-L1, incluido durvalumab
• Inscripción simultánea en otro estudio a menos que sea observacional (p. estudio no intervencionista)
• Recibió vacunas vivas atenuadas dentro de los 30 días de la primera dosis
• Intervalo QT medio corregido para frecuencia cardíaca (QTc) ≥ 470 ms utilizando la Corrección de Fredericia
• Historia de inmunodeficiencia primaria
• Historia del trasplante de órganos sólidos
• Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años (NOTA: Las siguientes son excepciones a este criterio: Participantes con vitíligo o alopecia; Participantes con hipotiroidismo (p. después del síndrome de Hashimoto) que están estables con reemplazo hormonal; Participantes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta: Participantes con enfermedad de Grave o cualquier afección crónica de la piel que no requiera tratamiento sistémico. Se pueden incluir participantes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio).
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)
• Otros tumores malignos previos en los últimos 2 años (excepto enfermedad in situ, que está permitida)
• Antecedentes de hipersensibilidad a durvalumab, tremelimumab o a algún excipiente
• Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides; o evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometer la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito

• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de tratamiento en este protocolo, con la excepción de

  • Corticoides intranasales e inhalados
  • Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o equivalente
  • Premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., contraste de TC para exploraciones)
• Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Sujetos con convulsiones no controladas
• Sujetos femeninos que estén embarazadas o en período de lactancia o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no estén empleando un método anticonceptivo eficaz desde la detección hasta 180 días después de la última dosis de la terapia combinada de durvalumab + tremelimumab o 90 días después de la última dosis de monoterapia con durvalumab, cualquiera que sea el período de tiempo más largo.
• Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥ 2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

• Los pacientes con neuropatía de grado ≥ 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.

  --Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se exacerbe por el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.

• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
• Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal. Los pacientes con sospecha de metástasis cerebrales en la selección deben someterse a una resonancia magnética (preferida) o una tomografía computarizada, cada una preferiblemente con contraste intravenoso del cerebro antes del ingreso al estudio o metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal, a menos que el paciente esté estable (asintomático; sin evidencia de lesión cerebral nueva o emergente). metástasis y estable y sin esteroides y anticonvulsivos durante al menos 14 a 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio). Después de la radioterapia y/o cirugía de las metástasis cerebrales, los pacientes deben esperar 4 semanas después de la intervención para confirmar la estabilidad.