Durvalumab (MEDI4736) og tremelimumab og strålebehandling ved hepatocellulært karsinom og galleveiskreft

**Etter aktivering av en protokollendring 14. juli 2022, vil kun deltakere med galleveiskreft få lov til å melde seg på.**

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet hepatocellulært karsinom eller galleveiskreft
• Lokalt avansert/uopererbar eller metastatisk sykdom
• Alder ≥ 18 år ved studiestart
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 1
• En tidligere ubestrålt lesjon som er mottagelig for 8 Gy x 3 strålebehandling basert på dosimetrisk organtoleranse OG en annen ubestrålt målbar lesjon (per irRECIST) utenfor strålefeltet
• Immunterapi-naiv
• Har gått videre med, vært intolerant overfor eller nektet sorafenib [for HCC], annenlinjebehandling og utover for kolangiokarsinom eller gemcitabinbasert kjemoterapi for galleveiskreft
• Fordelene med sorafenib er diskutert med pasienten og pasienten har nektet behandling med sorafenib.

• Virusstatus (hepatitt B og C) må være kjent. Alle HBV-positive pasienter må gå på antivirale medisiner for virussuppresjon.

  • Pasienter med samtidig HBV-infeksjon må ha en bekreftet HBV-diagnose preget av tilstedeværelsen av hepatitt B-kjerneantistoffer, og være tilstrekkelig undertrykt med aktiv antiviral behandling (i henhold til lokal institusjonspraksis) før innrullering for å sikre tilstrekkelig viral undertrykkelse (HBV deoksyribonukleinsyre [DNA] ] <2000 IE/ml).
  • Pasienter med samtidig HCV-infeksjon må ha bekreftet diagnose av HCV karakterisert ved tilstedeværelse av påvisbar HCV-ribonukleinsyre (RNA eller anti-HCV-antistoff ved innrullering.
• Kroppsvekt ≥ 30 kg
• Child-Pugh score på A. En score på B7 er tillatt uten alvorlig ascites eller uten hepatisk encefalopati.

• Tilstrekkelig organ- og margfunksjon, definert som:

  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
  • ANC ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Blodplateantall ≥75×109/L
  • Serumbilirubin ≤2,0× øvre normalgrense (ULN).
  • ALT og ASAT ≤ 3 x institusjonell ULN
  • Albumin > 2,8 g/dL
  • INR < 2,0
  • Beregnet kreatininclearance > 40 ml/min som bestemt av Cockcroft-Gault (ved bruk av faktisk kroppsvekt)

• Menn:

  --Kreatinin CL (mL/min) = Vekt (kg) x (140 - Alder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)

• Kvinner:

  --Kreatinin CL (mL/min) = Vekt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Kvinnelige forsøkspersoner må enten være av ikke-reproduktivt potensial (dvs. postmenopausal etter historie: ≥ 50 år og ingen menstruasjon i ≥ 1 år uten en alternativ medisinsk årsak; ELLER historie med hysterektomi, ELLER historie med bilateral tubal ligering, ELLER historie av bilateral ooforektomi) eller må ha en negativ serumgraviditetstest ved studiestart.
• Villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser med oppfølging

Ekskluderingskriterier:

• Kjent fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller blandet kolangiokarsinom og HCC
• Forut for bestråling til den planlagte strålingsmålslesjonen
• Tidligere immunterapi inkludert men ikke begrenset til anti-CTLA4, inkludert tremelimumab anti-PD-1 og anti-PD-L1, inkludert durvalumab
• Samtidig påmelding til en annen studie med mindre det er en observasjon (f.eks. ikke-intervensjonell) studie
• Mottok levende svekkede vaksiner innen 30 dager etter første dose
• Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) ≥ 470 ms med Fredericias korreksjon
• Anamnese med primær immunsvikt
• Historie om solid organtransplantasjon
• Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene (MERK: Følgende er unntak fra dette kriteriet: Deltakere med vitiligo eller alopecia; Deltakere med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto-syndrom) som er stabile på hormonerstatning; Deltakere med cøliaki kontrollert av diett alene: Deltakere med Graves sykdom, eller en hvilken som helst kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk behandling. Deltakere uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter samråd med studielegen.)
• Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt)
• Tidligere annen malignitet innen 2 år (unntatt in situ sykdom, som er tillatt)
• Anamnese med overfølsomhet overfor durvalumab, tremelimumab eller andre hjelpestoffer
• Anamnese med (ikke-smittsom) pneumonitt som krevde steroider; eller tegn på interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv magesårsykdom eller gastritt, aktive blødende diateser eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav eller kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke

• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 28 dager før første dose av behandlingen på denne protokollen, med unntak av

  • Intranasale og inhalerte kortikosteroider
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
  • Premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. mot CT-kontrast for skanninger)
• Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C eller humant immunsviktvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.
• Personer med ukontrollerte anfall
• Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode fra screening til 180 dager etter siste dose av durvalumab + tremelimumab kombinasjonsbehandling eller 90 dager etter siste dose av durvalumab monoterapi, avhengig av hva som er lengst.
• Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grade ≥ 2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene

• Pasienter med grad ≥ 2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.

  -- Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab eller tremelimumab kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.

• Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av IP. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.
• Hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon. Pasienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør ha en MR (foretrukket) eller CT hver fortrinnsvis med IV kontrast av hjernen før studiestart eller hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon med mindre pasienten er stabil (asymptomatisk; ingen tegn på ny eller fremvoksende hjerne) metastaser, og stabile og off steroider og anti-konvulsiva i minst 14-28 dager før start av studiebehandling). Etter strålebehandling og/eller operasjon av hjernemetastaser må pasienter vente 4 uker etter intervensjonen for å bekrefte stabilitet.